Corso di aggiornamento ECM

1
Corso di aggiornamento ECM La gestione del
paziente con fibrillazione atriale i nuovi
anticoagulanti nella prevenzione
dellictus tromboembolico Novi Ligure, 21
maggio 2013
Uso appropriato e consapevole dei NAO nella
pratica clinica
http//agostisergio.docvadis.it/ agostisergio_at_virg
ilio.it
Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi
Ligure (AL)
2
Fibrillazione atriale (FA)

• FA è il più comune disturbo del ritmo cardiaco1
• Si stima che 1 individuo su 4 di età 40 anni
  svilupperà FA1
• Nel 2007 erano 6,3 milioni i pazienti di USA,
  Germania, Italia, Spagna, Francia e UK con una FA
  diagnosticata 2
• A causa dellinvecchiamento della popolazione, si
  prevede che questo numero raddoppierà entro i
  prossimi 30 anni 3

1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation
20041101042-1046. 2. Decision Resources. Atrial
Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al.
JAMA 20012852370-2375.
3
La prevalenza della FA aumenta con letà
9,0
prevalenza di FA ()
3,8
0,95
Popolazione generale
gt60 anni
gt80 anni
Età
Go AS, et al. JAMA 20012852370-2375.
4
FA aumenta il rischio di ictus

• FA è associata ad uno stato pro-trombotico1
• aumenta di 5 volte il rischio di ictus2
• Il rischio di ictus per i pazienti con FA è
  uguale, indipendentemente che si tratti di una FA
  parossistica o persistente 3,4
• Lictus cardioembolico è associato ad un tasso di
  mortalità a 30 giorni del 255
• Lictus correlato a FA è associato ad un tasso di
  mortalità ad 1 anno del 506

1. Watson T, et al. Lancet 2009 373155166. 2.
Wolf PA, et al. Stroke 199122983-988. 3.
Rosamond W, et al. Circulation 2008117e25-146.4
. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol
200035183-187. 5. Lin H-J, et al. Stroke 1996
271760-1764. 6. Marini C, et al. Stroke
2005361115-1119.
5
Lictus correlato a FA può essere prevenuto

• Due terzi degli ictus dovuti a FA possono essere
  prevenuti mediante un adeguato trattamento
  anticoagulante con un antagonista della vitamina
  K (VKA) (INR 2,03,0)1
• Una meta-analisi di 29 trials su 28.044 pazienti
  ha mostrato che warfarin con dosaggio ben
  controllato determina una riduzione del tasso di
  ictus ischemico e di mortalità per tutte le cause
  1

Effetto di VKArispetto al placebo
Ictus ischemico
Morte

• I VKA sono associati a complicanze,
• quali un aumentato rischio di sanguinamento

1. Hart RG, et al. Ann Intern Med
2007146857-867. 2. Fuster V, et al. J Am Coll
Cardiol 200648854-906.
6
I VKA hanno un ristretto range terapeutico
Leffetto anticoagulante dei VKA è ottimale
quando le dosi terapeutiche vengono mantenute
entro un range molto stretto
80
Target INR (2.03.0)
60
Eventi / 1000 pazienti-anno
40
20
0
lt1.5
1.51.9
2.02.5
2.63.0
3.13.5
3.64.0
4.14.5
gt4.5
International Normalized Ratio (INR)
Hylek EM, et al. N Eng J Med 20033491019-1026.
7
Controllo dellINRTrials clinici vs pratica
clinica (TTR)
Pazienti eleggibli a trattamento con warfarin
()
gt3.0 INR
lt2.0
2.03.0
INR International Normalized Ratio TTR
Tempo in Range Terapeutico (INR 2.03.0). 1.
Kalra L, et al. Br Med J 20003201236-1239
Pooled data fino a 8371 nei singoli trials.
2. Samsa GP, et al. Arch Int Med 2000
160967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002
11342-51.
8
TTR warfarin nella pratica clinica
The Task Force for the Management of Atrial
Fibrillation of the European Society of
Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2010
Guidelines for the management of atrial
fibrillation
9
Limitazioni della terapia con VKA
Ansell J, et al. Chest 2008133160S-198S. Umer
Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol
200822129-137.Nutescu EA, et al. Cardiol Clin
200826169-187.
10
Gestione della FA nella pratica clinica
Prescrizione dei VKA
Nessun anticoagulante
VKA
N11.409 Coorte ATRIA(sistema sanitario
California, USA) Go AS, et al.JAMA 20032902685
N5.333 Indagine EuroHeart Nieuwlaat R, et
al.Eur Heart J 2005262422
N23.657 Coorte Medicare, USA Birman-Deych E, et
al.Stroke 2006371070
11
Ata af
12
Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata
della coagulazione
Antagonisti della vitamina K Tecarfarin (Fase
II completata)
Fattore tissutale VIIa
IX
X
Inibitori indiretti del fattore Xa Idraparinux
(Fase II completata) Idrabiotaparinux (sospeso
nel 2009)
VIIIa
Inibitori diretti del FATTORE Xa Apixaban (Fase
III completata, in commercio in USA ed in
Europa) Rivaroxaban (Fase III completata, in
commercio in USA ed in Europa) Edoxaban (Fase III
in corso) Batrixaban (Fase II in corso)
IXa
Va
AT
Xa
Inibitori diretti della TROMBINA Dabigatran
etexilato (completata Fase III, in commercio in
USA ed in Europa) Ximelagatran (sospeso nel
2006) AZD0837 (completata Fase II)
Trombina
II
Fibrina
Fibrinogeno
13
FAStudi di fase 3 timeline
Rivaroxaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Dabigatran
ENGAGE AF In corso Risulati attesi per il 2014
ROCKET Pubblicato 2011
RE-LY Pubblicato 2009

2009 2010 2011 2012
AVERROES Pubblicato 2011
ARISTOTLE Pubblicato 2011
Apixaban
14
RE-LY il primo studio clinico in cui il gigante
(warfarin) esce ridimensionato dopo 50 anni
W vs placebo W vs W bassa dose W vs ASA W vs ASA
clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran
150
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
2.0
Meglio Warfarin
Meglio altro trattamento
Camm J. Oral presentation at ESC on Aug 30th
2009.
15
RELY il primo studio clinico in cui il gigante
(warfarin) esce ridimensionato
16
Dabigatran etexilato

• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un
  DTI potente e reversibile
• Emi-vita pari a 1217 ore
• Rapida insorgenza dazione

Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non
è approvato per luso terapeutico per prevenire
lictus nei pazienti con fibrillazione
atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol
200764292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future
200530877-885. Blech S, et al. Drug Metab
Dispos 200836386-399.
17
Dabigatran etexilato
Stangier J. Clin Pharmacokinet 200847285-295
18
Dabigatran etexilato

• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un
  DTI potente e reversibile
• Emi-vita pari a 1217 ore
• Rapida insorgenza dazione

• Effetto anticoagulante prevedibile e costante

Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non
è approvato per luso terapeutico per prevenire
lictus nei pazienti con fibrillazione
atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol
200764292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future
200530877-885. Blech S, et al. Drug Metab
Dispos 200836386-399.
19
Dabigatran etexilato
PROFILO FARMACOCINETICO RIPRODUCIBILE
1Stangier et al. Br J Clin Pharmacol
200764292-303 2Stangier Clin Pharmacokinet
200847285-295
20
Dabigatran etexilato

• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un
  DTI potente e reversibile
• Emi-vita pari a 1217 ore
• Rapida insorgenza dazione
• Effetto anticoagulante prevedibile e costante

• Nessuna necessità di monitoraggio routinario
  della coagulazione

Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non
è approvato per luso terapeutico per prevenire
lictus nei pazienti con fibrillazione
atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol
200764292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future
200530877-885. Blech S, et al. Drug Metab
Dispos 200836386-399.
21
Dabigatran etexilato
NO Monitoraggio - SI Misurazione
22
Dabigatran etexilato

• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un
  DTI potente e reversibile
• Emi-vita pari a 1217 ore
• Rapida insorgenza dazione
• Effetto anticoagulante prevedibile e costante
• Nessuna necessità di monitoraggio routinario
  della coagulazione

• 80 viene escreto per via renale

Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non
è approvato per luso terapeutico per prevenire
lictus nei pazienti con fibrillazione
atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol
200764292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future
200530877-885. Blech S, et al. Drug Metab
Dispos 200836386-399.
23
Dabigatran etexilato
Funzione renale prima di iniziare la terapia
24
Dabigatran etexilato

• Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un
  DTI potente e reversibile
• Emi-vita pari a 1217 ore
• Rapida insorgenza dazione
• Effetto anticoagulante prevedibile e costante
• Nessuna necessità di monitoraggio routinario
  della coagulazione
• 80 viene escreto per via renale

• I DTI determinano un potente effetto
  antitrombotico bloccando lattività della
  trombina (sia libera che legata al coagulo),
  lenzima centrale nel processo responsabile per
  la formazione del coagulo (trombo)
• Basso potenziale di interazione con altri
  farmaci, scarsa interazione con gli alimenti

Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non
è approvato per luso terapeutico per prevenire
lictus nei pazienti con fibrillazione
atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol
200764292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future
200530877-885. Blech S, et al. Drug Metab
Dispos 200836386-399.
25
Dabigatran etexilato
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003
5553
26
Dabigatran etexilato
Cellule intestinali
P-gp
Lume Gastrointestinale
Circolzione sanguigna
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003
5553
27
Dabigatran etexilate e glicoproteine-P
Amiodarone (moderato P-gp inibitore) Verapamil
(forte P-gp inibitore) Dronedarone (forte
P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp
inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore)

• DDI drugdrug interaction P-gp P-glycoprotein

Dec 2011

• Disclaimer Dabigatran etexilate is now approved
  for clinical use in stroke prevention in atrial
  fibrillation in certain countries. Please check
  local prescribing information for further
  details.

28
Dabigatran etexilato
CONTROINDICAZIONE

• KETONAZOLO ev
• CICLOSPORINA
• TACROLIMUS

29
Lo studio RE-LY Randomized Evaluation of
Long-term anticoagulant therapY
Dabigatran vs warfarinin 18.113 pazienti con
fibrillazione atriale a rischio di ictus
Connolly SJ, et al. N Engl J Med
20093611139-1151.
30
RE-LY Paesi partecipanti

• RE-LY era uno studio internazionale,
  multicentrico, che ha arruolato pazienti in
  Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa
  e Australasia (n17,600)

Reclutamento aggiuntivo in altri 10 paesi(n513)
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non
è approvato per luso in clinica per la
prevenzione dellictus nei pazienti con
fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl
J Med 20093611139-1151.
31
RE-LY Disegno dello studio
Fibrillazione atriale non valvolare con 1
fattore di rischio Assenza di controindicazioni
Dabigatran etexilato 150 mg bid N6.000
Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0?3,0) N6000
Dabigatran etexilato 110 mg bid N6.000
Obiettivo primario stabilire la non-inferiorità
di dabigatran etexilato vs warfarin Minimo 1
anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2
anni di follow-up
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J
2009157805-810. Dabigatran etexilato è in
sviluppo clinico e non è approvato per luso in
clinica per la prevenzione dellictus nei
pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ,
et al. N Engl J Med 20093611139-1151.
32
RE-LY Criteri di inclusione

• FA non valvolare documentata e
• Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per
  lictus
• Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia
  sistemica
• LVEF lt40
• Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di
  Classe II o superiore
• Età 75 anni
• Età 65 anni e uno dei seguenti fattori di
  rischio aggiuntivi diabete mellito,
  coronaropatia o ipertensione

Ezekowitz MD, et al. Am Heart J
2009157805-810. Dabigatran etexilato è in
sviluppo clinico e non è approvato per luso in
clinica per la prevenzione dellictus nei
pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ,
et al. N Engl J Med 20093611139-1151.
33
RE-LY End point
EFFICACIA
Ictus Embolia sistemica
SICUREZZA
Sanguinamenti maggiori Emorragia intracranica
34
RE-LY Conduzione dello studio

• 99,9 dei pazienti hanno completato il follow-up
• 20 pazienti su 18.113 sono stati persi durante il
  follow-up
• Tempo nellintervallo terapeutico (TTR)
• 67 nei pazienti con esperienza precedente alla
  terapia con warfarin
• 61 nei pazienti naive per warfarin

Connolly SJ, et al. N Engl J Med
20093611139-1151.
35
Tasso di ictus o embolia sistemica
RR 0,66 (IC al 95 0,530,82) plt0,001
(superiorità)
RR 0,91 (IC al 95 0,741,11) plt0,001
(non-inferiorità)
RRR 34
1.8
1.5
1.2
Tasso annuale ()
0.9
0.6
0.3
0
D110 mg BID
D150 mg BID
Warfarin
182 / 6,015
134 / 6,076
199 / 6,022
. Connolly SJ, et al. N Engl J Med
20093611139-1151.
36
Mortalità vascolare
RR 0,85 (IC al 95 0,720,99) p0,04
(superiorità)
RR 0,90 (IC al 95 0,771,06) p0,21
(superiorità)
RRR 15
3.0
2.0
Tasso annuale ()
1.0
0
Warfarin
D110 mg BID
D150 mg BID
274 / 6.076
289/ 6.015
317 / 6.022
Connolly SJ, et al. N Engl J Med
20093611139-1151.
37
Ictus emorragico
RR 0,26 (IC al 95 0,140,49) plt0,001
(superiorità)
RR 0,31 (IC al 95 0,170,56) plt0,001
(superiorità)
RRR 74
50
RRR 69
40
30
Numero di eventi
20
10
0
Warfarin
D110 mg BID
D150 mg BID
6.015
6.076
6.022
Connolly SJ, et al. N Engl J Med
20093611139-1151.
38
Ictus emorragico
Proteine vitamina K dipendenti
proteina Matrix GLA (o MGP)
Emorragie cerebrali
39
Tassi di sanguinamenti maggiori
RR 0,93 (IC al 95 0,811,07) p0,31
(superiorità)
RR 0,80 (IC al 95 0,690,93) p0,003
(superiorità)
3.5
RRR 20
3.0
2.5
2.0
Tasso annuale ()
1.5
1.0
0.5
0.0
Warfarin
D110 mg BID
D150 mg BID
375 / 6,076
322 / 6.015
397 / 6.022
. Connolly SJ, et al. N Engl J Med
20093611139-1151.
40
RISULTATI STUDIO RELY

• Dabigatran 150 mgx2
• Maggiore efficacia vs TAO
• Stesso rischio di sanguinamento generale
• Minor rischio di sanguinamento intracranico
• Dabigatran 110 mgx2
• Stessa efficacia TAO
• Minor rischio di sanguinamento generale
• Minor rischio di sanguinamento intracranico

41
RE-LY Sicurezza
IMA
NON SIGNIFICATIVA ad unanalisi
post-hoc
42
RE-LY Sicurezza

• Sanguinamenti GI
• Maggior dispepsia

43
RE-LY Sicurezza

• Sanguinamenti GI
• Maggior dispepsia

44

• FDA ha indagato la reale incidenza di
  sanguinamenti gastrointestinali (GI) ed emorragie
  intracraniche dei nuovi pazienti in terapia con
  PRADAXA rispetto a quelli in terapia con
  warfarin.
• La valutazione è stata effettuata considerando le
  segnalazioni provenienti dal registro pilota di
  sorveglianza dei farmaci Mini Sentinel.

• http//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm

Febbraio 2012
45

• Il registro evidenzia che nei nuovi pazienti in
  trattamento con warfarin, rispetto a quelli in
  terapia con Pradaxa, si è registrata un
  incidenza di
• - sanguinamenti GI ed emorragie intracraniche è
  stata più elevata di 1.8-2.6 volte
• - sanguinamenti GI è stata più elevata di
  1.6-2.2 volte
• - emorragie intracraniche è stata più elevata
  di 2.1-3 volte.

• http//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm

Febbraio 2012
46
Dabigatran esperienza nella pratica clinica
Food and Drug Administration
2 Novembre 2012
FDA Drug Safety Communication Safety review of
post-market reports of serious bleeding events
with the anticoagulant Pradaxa (dabigatran
etexilate mesylate)
I risultati della valutazione post marketing
svolta indicano che i tassi di sanguinamento
rilevati nei pazienti che hanno iniziato
lassunzione di Pradaxa non risultano superiori
a quelli di warfarin. Questi dati sono coerenti
con le osservazioni dello studio clinico di
grandi dimensioni RE-LY utilizzato per
lapprovazione di Pradaxa
http//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm
SouthWorth et al., 2013 NEJM.org. March 13
47
RE-LY Sicurezza
48
RE-LY Sicurezza
49
RE-LY Sicurezza
50
(No Transcript)
51
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
Important Topics

• A quali pazienti somministrare Dabigatran
• Come dare la dose giusta
• Cosa fare in caso di complicanza emorragica
• Quale gestione in ambito chirurgico?
• Cosa fare in caso di dimenticanza?
• Come gestire lo switch?
• Ci sono interferenze con farmaci?
• Quali effetti collaterali aspettarsi?
• Ci sono esami/controlli da richiedere?

52
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
1.Colloquio informativo 2.Controlli
clinici 3.Conoscenza della nuova categoria
53
A quali pazienti somministrare Dabigatran
54
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) a quali
pazienti?

1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pazienti con elevato rischio ischemico
3. Politrattati per rischio interferenze
4. Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO
5. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
6. Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

55
Come dare la dose giusta
56

• Risk factors include
• Previous stroke, transient ischaemic attack, or
  systemic embolism
• Left ventricular ejection fraction 40
• Symptomatic heart failure NYHA class 2
• Age 75 years
• Age 65 years and with one of the following
  diabetes mellitus, coronary artery disease, or
  hypertension

Patient has risk factors for stroke
Estimated CrCl
gt50 mL/min
lt30 mL/min
3050 mL/min
Age lt75 years
High bleeding risk
Age 7580 years
Age gt80 years
Contraindicated in the EU (lt75 mg BID dose in
USA if CrCL 3050 mL/min)
High bleeding risk
150 mg BID
110 mg BID
150 mg BID
150 mg BID
110 mg BID
110 mg BID
BID twice daily CrCl creatinine clearance
NYHA New York Heart Association Adapted from
Huisman M et al. Thromb Haemost
doi10.1160/TH11-10-0718
57
Interazioni farmacologiche e controindicazioni
Drug Effect on exposure Recommendation
Verapamil ? 20150 Use lower dose (110 mg BID)
Quinidine ? 50 Use with caution and assess bleeding risk
Amiodarone ? 60 Use with caution and assess bleeding risk
Clarithromycin ? 19 Use with caution and assess bleeding risk
Dronedarone ? 100 Not recommended
Rifampicin ? 67 Not recommended
Carbamazepine ? not reported Not recommended
Protease inhibitors Exposure not reported Not recommended
Dabigatran è controindicato nei pazienti in
terapia sistemica con ketoconazolo, itraconazolo,
tacrolimus e cyclosporina
58
Cosa fare in caso di complicanza emorragica
59
(No Transcript)
60
Esiste un antidoto?
61

• Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran
  (DABI-FAB)
• Ha conformazione simile alla trombina
• Elevatissima affinità (350 vv vs trombina)
• Non interagisce con lattività coagulativa
  spontanea
• Ha dimostrato una reversibilità potente ed
  immediata (1 minuto)
• dellanticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui
  ratti

Blood. 2013 May 2121(18)3554-62.
62
Int J Lab Hematol. 2013 Apr35(2)222-4.
Mean peak thrombin generation (a) and mean lag
time (b) data on patient samples spiked with
different concentrations of FEIBA are shown.
Comparison is made between the different doses of
FEIBA with baseline (0 IU/kg FEIBA), and the
respective P values are presented.
63
Quale gestione in ambito chirurgico
64
Dabigatran etexilato chirurgia elettiva
Quando sospendere Dabigatran
Funzionalità renale (CrCl in mL/min) Rischio standard di sanguinamento Elevato rischio di sanguinamento
80 24h prima 2 giorni prima
50 to lt80 12 giorni prima 23 giorni prima
30 to lt50 23 giorni prima (gt48h) 4 giorni prima

• A seguito dellintervento, il trattamento con
  Dabigatran può essere ripreso non appena si sia
  ristabilita unemostasi normale
• Per la sua rapida insorgenza dazione e di
  cessazione, nella maggior parte degli interventi
  non è necessaria una bridging therapy

• Le tipologie di chirurgia associata ad alto
  rischio di sanguinamento includono ma non sono
  limitate a chirurgia cardiaca, neurochirurgia,
  chirurgia addominale, chirurgia relativa ad una
  organo maggiore

http//www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_libra
ry/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC50004
1059.pdf
65
Dabigatran etexilato chirurgia durgenza

• In caso di chirurgia durgenza, dabigatran
  etexilato deve essere temporaneamente sospeso.
• Lintervento deve essere rimandato almeno per 12
  ore dopo lultima dose assunta
• Se non è possibile rimandare, deve essere
  valutato il maggior rischio di sanguinamento
  rispetto allurgenza dellintervento stesso

http//www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_libra
ry/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC50004
1059.pdf
66
Cosa fare in caso di dimenticanza
67
The 6-hour rule The 6-hour rule
Time since missed dose Recommendation
lt6 hours The patient should take the missed dose
gt6 hours The patient should wait until their next scheduled dose
68
Come gestire lo switch
69
Warfarin Dabigatran
LMWH dabigatran
Infusione continua dabigatran
Start dabigatran al momento della sospensione
Start dabigatran 0-2 ore prima della prevista
somministrazione di LMWH
INR international normalized ratio Huisman M
et al. Thromb Haemost doi10.1160/TH11-10-0718
70
Dabigatran Warfarin
ClCr gt 50 ml/min
ClCr 30-50 ml/min
NB Poiché Dabigatran può determinare un INR
elevato, il test di INR non deve essere
effettuato finchè non siano trascorsi almeno 2
giorni dalla sospensione di Dabigatran
71
Ci sono interferenze con farmaci?
72
Interazioni farmacologiche e controindicazioni
Drug Effect on exposure Recommendation
Verapamil ? 20150 Use lower dose (110 mg BID)
Quinidine ? 50 Use with caution and assess bleeding risk
Amiodarone ? 60 Use with caution and assess bleeding risk
Clarithromycin ? 19 Use with caution and assess bleeding risk
Dronedarone ? 100 Not recommended
Rifampicin ? 67 Not recommended
Carbamazepine ? not reported Not recommended
Protease inhibitors Exposure not reported Not recommended
Dabigatran è controindicato nei pazienti in
terapia sistemica con ketoconazolo, itraconazolo,
tacrolimus e cyclosporina
73
Quali effetti collaterali aspettarsi
74
RE-LY eventi avversi più comuni
Evento avverso () Dabigatran110 mg BID Dabigatran150 mg BID Warfarin
Dispepsia 11.8 11.3 5.8
Dispnea 9.3 9.5 9.7
Vertigini 8.1 8.3 9.4
Edemi periferici 7.9 7.9 7.8
Affaticabilità 6.6 6.6 6.2
Tosse 5.7 5.7 6.0
Dolore toracico 5.2 6.2 5.9
Artralgia 4.5 5.5 5.7
Mal di schiena 5.3 5.2 5.6
Rinofaringite 5.6 5.4 5.6
Diarrea 6.3 6.5 5.7
Infezione delle vie urinarie 4.5 4.8 5.6
Infezione delle vie aeree superiori 4.8 4.7 5.2
Eventi avversi rilevati in gt 5 dei pazienti in
qualunque gruppo di trattamento verificatisi
più comunemente con dabigatran, P lt 0.001 BID
due volte al giorno
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009 361
1139-51
75
How to manage dyspepsia
Come gestire la dispepsia
Allinizio della terapia spiegare al paziente la
possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
I sintomi sono spesso lievi si presentano
precocemente allinizio della terapia spesso
sono transitori
Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno
o con un bel bicchiere dacqua
Prendere in considerazione i PPI
Huisman M et al. Thromb Haemost
doi10.1160/TH11-10-0718
76
Ci sono esami o controlli da richiedere
77
Dabigatran valutazione della funzionalità renale
del paziente prima di iniziare il trattamento

• La funzionalità renale deve essere valutata
  calcolando la Clearance della Creatinina prima
  di iniziare il trattamento
• - Per escludere i pazienti con insufficienza
  renale severa
• (CrCl lt30 mL/min)
• - Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere
  considerato in pazienti con insufficienza renale
  moderata (CrCl 3050 mL/min) associata ad un
  elevato rischio di sanguinamento

Stimata con la formula di CockcroftGault
http//www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_libra
ry/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC50004
1059.pdf
78
(No Transcript)
79
NO monitoraggio, SI misurazione (in alcuni
setting particolari)
INR non è sufficientemente sensibile e non può
essere raccomandato
van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010103111627
80
Global Registry on Long-Term Oral
Antithrombotic Treatment in AF Patients

• Collection of data on dabigatran in
  countries/regions and globally
• Increase knowledge on AF patients, treatment
  patterns, and outcome events in a real-world
  setting
• Involvement of up to 2200 physicians worldwide
  GPs, cardiologists, neurologists, internists,
  geriatricians, etc hospital based or private
  practice

2200 sites
up to 56 000 patients
up to 50 countries
81
A new era of anticoagulation?
A new era of anticoagulation?
The king is dead
WOULD WARFARIN BE APPROVED TODAY?
Diener H-C et al. Int J of Stroke Vol 7,
February 2012, 139141
82
CONCLUSIONI

• Dimensioni epidemiologiche FA

• Gravità dellictus cardioembolico

• Importanza del TTR nella TAO

• Nuovi anticoagulanti orali (NAO)
• Dabigatran
• Apixaban
• Rivaroxaban

83
(No Transcript)
84

• Camm AJ et al. Eur Heart J

85
RE-LY Caratteristiche al basale
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010 363
(19)1875-76
86
CARDIOVERSIONE ELETTRICASTROKE OR SYSTEMIC
EMBOLISM
1.8
P0.71
1.5
1.2
P0.40
0.9
Stroke/systemic embolism ()
0.6
0.3
0
Dabigatran150 mg BID
Warfarin
Dabigatran110 mg BID
n
672
664
647
BID twice daily. Dabigatran etexilate is not
approved for clinical use in stroke prevention in
atrial fibrillation outside the US and
Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010 abstr 1078-124.
87
CARDIOVERSIONE ELETTRICASTROKE OR SYSTEMIC
EMBOLISM WITH/WITHOUT TEE
With TEE prior to cardioversion
Without TEE prior to cardioversion
1.8
1.5
1.2
Stroke/systemic embolism ()
0.9
0.62
0.6
0.45
0.30
0.3
0.15
0.15
0
0
Dabigatran110 mg BID
Dabigatran150 mg BID
Warfarin
Dabigatran110 mg BID
Dabigatran150 mg BID
Warfarin
BID twice daily. Dabigatran etexilate is not
approved for clinical use in stroke prevention in
atrial fibrillation outside the US and
Canada. Koti MJ, et al. ACC 2010 abstr 1078-124.
88
Tassi di emorragie maggiori con gli
anticoagulanti orali vs terapia antiaggregante
Studio BAFTA2 pazienti 75 anni di età(N973)
Studio ACTIVE-W1
4
4
plt0.53
3
3
p0.9
Tasso di emorragia maggiore ()
Tasso di emorragia maggiore (allanno)
2
2
1
1
0
0
Anticoag oraliN3.371
Clopid Aspirina N3.335
Warfarin
Aspirina
52 ? rischio di ictus, emorragia intracranica,
embolia sistemica con warfarin vs. Aspirina
72 ? rischio di ictus con AO vs. CA
1. Connolly S for the ACTIVE Investigators.
Lancet 20063671903-1912. 2. Mant J, et al.
Lancet. 2007370493-503.