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1
Metastatic breast cancer current management and
future perspectives
The optimal therapeutic approach to Bone
Metastasis Giuseppe Tonini Oncologia Medica
Università Campus Biomedico - Roma g.tonini_at_unica
mpus.it
2
Malignant Bone Disease Is Prevalent

• Breast cancer commonly metastasizes to bone
• Up to 75 of metastatic breast patients1
• Median OS 2 years and may be improving
• 5 year prevalence 4.8 million cases2
• Bladder Lung Prostate
• Bone metastases cause significant morbidity
• Pain, fractures, loss of mobility, surgery etc
• Poorer quality of life and survival

OS, overall survival. 1. Kinnane N. Eur J Oncol
Nurs. 200711 Suppl 2S28-S31. 2. Parkin DM, et
al. CA Cancer J Clin. 200555(2)74-108. Image
courtesy Dr. David Cameron.
3
Skeletal related events (SREs)
Pathologic fracture
Spinal cord compression
Surgery to bone
Radiotherapy to bone
Hypercalcemia

Page ? 3
4
Patients With Bone Metastases Are at High Risk
for Developing Skeletal-Related Events
SREs
Placebo arm of a large randomized study
Any
Pathologic fracture
Radiation therapy
Surgical intervention
Spinal cord compression
Patients with SRE,
24 months follow-up
SRE, skeletal-related event. Data from Lipton
A, et al. Cancer. 200088(5)1082-1090.
5
Pathologic Fractures Negatively Affect Survival
Riskincrease
P value
1.29
Prostate cancer
.04
29
1.52
lt .01
52
Breast cancer
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
Hazard ratio
Decreased mortality
Increased mortality
Data from Saad F, et al. Cancer.
2007110(8)1860-1867.
6
Bisphosphonates Molecular mechanism of action
HMG-CoA
Statins X
BPs inhibit FPP synthase, thus blocking the
prenylation of smallsignaling proteins required
for cell function and survival
Mevalonate
Geranyl diphosphate
X
FPP synthase
Ras
Farnesyl diphosphate (FPP)
S
Cholesterol
Rho
Geranylgeranyl diphosphate (GGPP)
S
7
The Goal of Bisphosphonate Therapy

• Bisphosphonates proven benefits
• Prevent skeletal-related events (SREs)
• Prevent first and subsequent SREs
• Delay the onset of the first SRE
• Palliate and control bone pain
• Reduce the need for analgesics and palliative
  radiotherapy
• Bisphosphonates improve patients quality of life

8
BisphosphonatesTranslation from preclinical
studies to clinical trials

• Direct antitumor effects (in vitro and animal
  models)
• Synergistic effects with cytotoxic and biological
  drugs (in vitro and animal models)
• Effects on the metastatic process (animal
  models)
• Effects on angiogenesis (in vitro, animal models
  and in humans)
• Stimulation of T gamma/delta lymphocytes (in
  vitro, and in humans immunomodulation)

Santini D and Tonini G Ann Oncol 2007
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
Bisphosphonate Indications in BC
Indication Indication Indication Indication Indication
Prevention of SREs Prevention of SREs Prevention of SREs
HCM Multiple myeloma Breast cancer Prostate cancera Other solidtumors
Clodronate (oral) ? ? ?
Pamidronate (IV) ? ? ?
Zoledronic acid (IV) ? ? ? ? ?
Ibandronate (oral and IV) ? ?
? European Registration
? Worldwide Registration
BC, breast cancer HCM, hypercalcemia of
malignancy IV, intravenous SRE,
skeletal-related event.a In the United States,
prostate cancer must have progressed despite
hormone therapy.Prescribing information for
pamidronate and zoledronic acid is available at
www.pamidronate.com and www.zometa.com. Further
information for clodronate and ibandronate is
available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/
bayer_schering_pharma and www.roche.com.
12
Bisphosphonates Approved for Breast Cancer
Patients With Bone Metastases

• Relative Dose, InfusionBisphosphonate
  potency mg Schedule time
• Non-nitrogen
• Clodronate 1 1,600 daily oral
• Single nitrogen
• Pamidronate 20 90 q3-4 wks 2 hrs
• Ibandronate 857 6 q3-4 wks 1
  hr 50 daily oral
• Two nitrogens
• Zoledronic acid 16,700 4 q3-4 wks 15 min

Green et al. J Bone Miner Res.
19949745-751. Approved in EU Approved in US
and EU
13
Data From Clinical Trials
14
Pamidronate Reduced All Types of SREsat 2 Years
in Patients With Bone Metastases From BC
P lt .001
BC, breast cancer HCM, hypercalcemia of
malignancy SCC, spinal cord compression SRE,
skeletal-related event. Data from Lipton A, et
al. Cancer. 200088(5)1082-1090.
15
Ibandronate Reduced the Skeletal Morbidity Period
Rate (SMPR) in Patients With Bone Metastases From
BC

• Skeletal Morbidity Period Rate defined as
  frequency of 12-week period with SREs during
  the study (2 years)

P .004
BC, breast cancer SRE, skeletal-related
event. Data from Body J-J, et al. Ann Oncol.
200314(9)1399-1405.
16
Zoledronic Acid Reduced All Types of SREsat 1
Year in Patients With Bone Metastases From BC
BC, breast cancer HCM, hypercalcemia of
malignancy SCC, spinal cord compression SRE,
skeletal-related event. Adapted from Kohno N, et
al. J Clin Oncol. 200523(15)3314-3321.
17
Independent Meta-analysis of Phase III Trials of
Bisphosphonates for Prevention of SREs in mBC
Riskreduction
P value
IV ZOL 4 mg 41 .001 (Kohno 2005)
IV PAM 90 mg 23 lt .001 (Aredia study 18 and
19)
IV Ibandronate 6 mg 18 .04 (Body 2003)
Oral Ibandronate 50 mg 14 .08 (Body 2004)
Oral clodronate 1,600 mg (Kristensen
1999) 31 (Paterson 1993) 17 (Tubiana
-Hulin 2001) 8
.03 (pooled)
0.92
Cochrane database comparing placebo-controlled
trials in breast cancer setting.
IV, intravenous mBC, metastatic breast cancer
PAM, pamidronate SRE, skeletal-related event
ZOL, zoledronic acid. Adapted from Pavlakis N, et
al. Cochrane Database Syst Rev. 2005CDC003474.
18
Breast CancerBenefits of ZOL Are Beyond Those of
PAM and Continue After the Onset of SREs

• ZOL reduced the risk of experiencing any SRE on
  study or after the first SRE by 30 vs PAMa in a
  large, double-blind, phase III trial

Riskreduction
P value
0.690
.045
Excluding first SRE
31
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
Relative risk
In favor of pamidronate
In favor of zoledronic acid
a As determined by Andersen-Gill multiple event
analysis.PAM, pamidronate (90 mg q 3-4 wk) SRE,
skeletal-related event ZOL, zoledronic acid (4
mg q 3-4 wk). Adapted from Zheng M, et al. Poster
presented at 9th International Conference on
Primary Therapy of Early Breast Cancer January
26-29, 2005 St. Gallen, Switzerland. Poster 104.
19
Bisphosphonates Palliate Bone Pain in mBC
1.8
Ibandronate 6 mg q 4 wk Placebo
P lt .05
1.7
Increased pain
1.6
1.5
1.4
Median bone pain score
BPI mean change from baseline
1.3

1.2
Decreased pain

1.1










1.0

0.9
0
12
24
36
43
60
72
84
96
Time on study, weeks1
Time, weeks2

• Similar results observed in trials of IV
  pamidronate (90 mg q 3 - 4 wk)3

Patients continued to receive chemotherapy or
standard treatment for breast cancer.mBC,
metastatic breast cancer. 1. Adapted from Kohno
N, et al. J Clin Oncol. 200523(15)3314-3321
2.Adapted from Body J-J, et al. Ann Oncol.
200314(9)1399-1405 3. Lipton A, et al. Cancer.
200088(5)1082-1090.
20
Zoledronic Acid reduces SRE both before and
after occurrence of pain
19 relativereduction
39 relative reduction
Patients with an SRE,
Patients with no pain at baseline
Patients with pain at baseline
Eastham J, et al. Presented at American Society
of Clinical Oncology Annual Meeting, 2005.
Abstract 4561.
21
ZOL Significantly Improves Most Quality-of-Life
Measures in Patients With Bone Metastases From BC
Graph depicts overall mean change from baseline
quality-of-life scores reported at final visit
after 9 infusions.ZOL, zoledronic acid BC,
breast cancer EORTC QLQ, European Organization
for Research and Treatment of Cancer
Quality-of-Life Questionnaire. P lt 0.05 compared
with baseline values. Adapted from Wardley A,
et al. Br J Cancer. 200592(10)1869-1876.
22
NTX and outcome in breast cancer
23
Biochemical Markers of Bone Resorption

• Enzymes/intermediates specific to bone turnover
• Pyridinoline (PYD)
• Deoxypyridinoline (DPD)
• Tartrate-resistant acid phosphatasetype 5b
  (TRAcP-5b)
• Collagen peptides released during bone
  resorption
• C-telopeptide of type I collagen (CTX)
• N-telopeptide of type I collagen (NTX)
• Osteoclast regulators
• Bone sialoprotein (BSP)
• RANKL
• Osteoprotegerin (OPG)
• RANKL/OPG ratio

Lipton A, et al. Clin Lymphoma Myeloma.
20077(5)346-353.
24
NTX Levels Are Often Elevated in Patients With
Bone Lesions

• Patients with each cancer type were categorised
  as low NTX, moderate NTX, or high NTX

100
NTX (nmol/mmol CR)
High (? 100)
75
Moderate (50-99)
Proportion of patients,
50
Low (lt 50)
25
0
Breast cancer
Prostate cancer
Multiple myeloma
NSCLC
Other solid tumours
Adapted from Coleman R, et al. J Clin Oncol.
200523(22)4925-4935.
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
27
(No Transcript)
28

• New evidences Denosumab in patients with
  advanced breast cancer

29
RANK Ligand Is an Essential Mediator of
Osteoclast Formation, Function, and Survival
RANKL RANK
Pre-fusionOsteoclast
CFU-M
M-CSF
MultinucleatedOsteoclast
HormonesGrowth factors Cytokines
Activated Osteoclast
Osteoblasts
Bone Formation
CFU-M colony forming unit macrophage M-CSF
macrophage colony stimulating factor
Bone Resorption
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature.
2003423337-342.
30
Osteoprotegerin (OPG) Prevents RANK Ligand
Binding to RANK and Inhibits Osteoclast
Formation, Function, and Survival
Osteoclast Precursor
CFU-M
HormonesGrowth factors Cytokines
Osteoclast Formation, Function, and Survival
Inhibited
Osteoblasts
Bone Resorption Inhibited
Bone Formation
CFU-M colony forming unit macrophage M-CSF
macrophage colony stimulating factor
For Internal Use Only. Amgen Confidential.
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature.
2003423337-342.
31
RANK Ligand Drives an Increase in Osteoclast
Activity

• Alterations of the RANK Ligand / OPG ratio are
  critical in the pathogenesis of bone diseases
  that result from increased bone resorption1-3

OPG
RANK Ligand
PromotesOC activation
PreventsOC activation
Osteoclast Activity
1Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004292490-5. 2Lacey
DL, et al. Cell. 199893165-76. 3Boyle WJ, et
al. Nature. 2003423337-42.
32
Pharmacologic Properties of Denosumab
Model of Denosumab

• Fully human monoclonal antibody
• IgG2 isotype
• High affinity for human RANK Ligand
• High specificity for RANK Ligand
• No detectable binding to TNFa, TNFß, TRAIL, or
  CD40L
• No neutralizing antibodies detected in clinical
  trials to date

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res.
2004191059-1066. Data on file, Amgen. Elliott
R, et al. Osteoporos Int. 200718S54. Abstract
P149. McClung MR, et al. New Engl J Med.
2006354821-31.
TNF tumor necrosis factor TRAIL
TNFa-related apoptosis-inducing Ligand
33
Denosumab Binds RANK Ligand andInhibits
Osteoclast-Mediated Bone Destruction
Pre-FusionOsteoclast
CFU-M
RANKL RANK Denosumab
HormonesGrowth factors Cytokines
Osteoclast Formation, Function, and Survival
Inhibited
Osteoblasts
Bone Formation
Bone Resorption Inhibited
Provided as an educational resource. Do not copy
or distribute.
34
Randomized Phase II trial of denosumab in
patients with bone metastases from prostate
cancer, breast cancer and other neoplasms after
intravenous bisphosphonates
Patients with bone metastases and elevated uNTx
levels despite ongoing IV bisphosphonate therapy
Fizazi K et al., J Clin Oncol, 1015-64, 2009
35
The decrease of uNTx was higher in the denosumab
group
IV BP Q4W (n 35) Total SC Denosumab (n 69) SC
Denosumab 180 mg Q12W (n 33) SC Denosumab 180
mg Q4W (n 36)
Median Percent Change From Baseline in uNTx
Corrected by Creatinine
Fizazi K et al., J Clin Oncol, 1015-64, 2009
36
The incidence of SRE was higher in the
bisphosphonate group
IV BP Q4W
30
Pooled SC Denosumab Group
Proportion of Patients With a First On-Study SRE
SC Denosumab 180 mg Q4W
25
20
15
10
5
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Study Day
Fizazi K et al., J Clin Oncol, 1015-64, 2009
37
Denosumab VS Zoledronic Acid Phase 3 Clinical
Trials in Patients With Advanced CancerECCO
Meeting 2009

• Delay/Prevention of SRE (Skeletal Related
  Events)
• 20050136 A Randomized, Double-blind,
  Multicenter, Phase 3 Study of Denosumab Compared
  With Zoledronic Acid (Zometa) in the Treatment
  of Bone Metastases in Advanced Breast Cancer
  (n1960)

38
Study Design (20050136)
Key Inclusion Adults with advanced breast cancer
and confirmed bone metastases Key
Exclusion Current or prior intravenous
bisphosphonate administration
1 Endpoint 2 Endpoints Time to first on-study SRE (non-inferiority) Time to first on-study SRE (superiority) Time to first and subsequent on-study SRE (superiority)
IV product dose adjusted for baseline creatinine
clearance and subsequent dose intervals
determined by serum creatinine (per Zometa label)
Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 200972.
Abstract 2LBA and Oral Presentation.
39
Time to First On-Study SRE
HR 0.82 (95 CI 0.71, 0.95)P lt 0.0001
(Non-inferiority) P 0.01 (Superiority)
1.00
Adjusted for multiplicity
0.75
Proportion of Subjects Without SRE
0.50
KM Estimate ofMedian Months
0.25
Denosumab
Not reached
Zoledronic acid
26.5
0
6
9
0
3
12
15
18
21
24
27
30
Months
Subjects at risk
Zoledronic Acid 1020 829 676 584 498 427 296 191 94 29
Denosumab 1026 839 697 602 514 437 306 189 99 26
Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 200972.
Abstract 2LBA and Oral Presentation.
40
Time to First and Subsequent On-Study SRE
(Multiple Event Analysis)
Events that occurred at least 21 days apart
1.5
Total of Events
Denosumab
474
Zoledronic acid
608
1.0
Cumulative Mean Number of SRE
0.5
Rate Ratio 0.77 (95 CI 0.66, 0.89) P 0.001
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Months
Adjusted for multiplicity
Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 200972.
Abstract 2LBA and Oral Presentation.
41
Adverse Events of Interest
Event, n () Zoledronic Acid (N 1013) Denosumab (N 1020)
Infectious AEs 494 (48.8) 473 (46.4)
Infectious serious AEs 83 (8.2) 71 (7.0)
Acute phase reactions (first 3 days) 277 (27.3) 106 (10.4)
Potential renal toxicity AEs 86 (8.5) 50 (4.9)
Renal failure 25 (2.5) 2 (0.2)
Acute renal failure 7 (0.7) 1 (lt 0.1)
Cumulative rate of ONJ 14 (1.4) 20 (2.0)
Year 1 5 (0.5) 8 (0.8)
Year 2 12 (1.2) 19 (1.9)
New primary malignancy 5 (0.5) 5 (0.5)
Includes blood creatinine increased,
hypercreatininemia, oliguria, renal impairment,
proteinuria, renal failure, urine output
decreased, creatinine renal clearance decreased,
renal failure acute, renal function test
abnormal, anuria, blood urea increased, renal
failure chronic
No neutralizing anti-denosumab antibodies were
detected
P 0.39
Stopeck A, et al. Eur J Can Suppl. 200972.
Abstract 2LBA and Oral Presentation.
42
Bone metastases radiotherapy and orthopedic
surgery
43
Linee Guida AIOM 2008La radioterapia e controllo
del dolore (1)

• Non vi è differenza statisticamente significativa
  nel controllo del dolore tra ipofrazionamenti di
  durata più protratta e quelli più brevi.
• Livello di evidenza I Grado di
  raccomandazione A
• Il trattamento antalgico effettuato in fase
  iniziale della comparsa del dolore consente di
  ottenere una maggiore percentuale di risposta
  completa.
• Livello di evidenza II Grado di
  raccomandazione B
• Non vi è differenza statisticamente significativa
  nel controllo del dolore e del rischio di
  frattura tra trattamenti multifrazionati (1-2
  settimane) e quelli in singola frazione (8 Gy).
• Livello di evidenza I Grado di
  raccomandazione A

44
Linee Guida AIOM 2008La re-irradiazione (2)

• La reirradiazione delle metastasi ossee è
  possibile e consente di ottenere una palliazione
  efficace, specie per pazienti in buone condizioni
  generali (ECOG 0-1) che hanno avuto una buona
  risposta al primo ciclo di radioterapia. Seduta
  unica di 4 Gy.
• Livello di evidenza III Grado di
  raccomandazione B
• La percentuale di ritrattamento è risultata
  significativamente più alta dopo trattamento in
  seduta unica
• Livello di evidenza III Grado di
  raccomandazione B

45
Linee Guida AIOM 2008La chirurgia ortopedica
delle metastasi ossee - Indicazioni -

• Metastasi solitarie da tumore primitivo a buona
  prognosi (mammella, prostata, rene, tiroide
  diff.).
• Il trattamento chirurgico in questi casi deve
  comprendere lasportazione della lesione
  metastatica con margini i più ampi possibile, e
  la ricostruzione stabile del segmento operato.
• Livello di evidenza IV Forza
  raccomandazione B

46
Linee Guida AIOM 2008La compressione spinale
Radioterapia

• Non esiste una dimostrazione certa della
  superiorità della chirurgia rispetto alla
  radioterapia e viceversa
• Per i pazienti con compressione midollare
  metastatica e prognosi favorevole è indicato un
  trattamento radiante con un ipofrazionamento
  prolungato del tipo 3-30 Gy .
• Livello di evidenza III, Forza di
  raccomandazione C
• Per i pazienti con compressione midollare
  metastatica e prognosi sfavorevole è indicato un
  trattamento radiante ipofrazionato (8 Gy per 2
  fino a 16 Gy in una settimana) o in dose unica (8
  Gy).
• Livello di evidenza I, Forza di raccomandazione
  A
• E possibile la reirradiazione in pazienti
  adeguatamente selezionati (non deficit
  neurologici, prognosi favorevole)
• Livello di evidenza VI, Forza di
  raccomandazione C

47
Linee Guida AIOM 2008La compressione spinale
Chirurgia ortopedica

• La chirurgia va riservata a casi molto
  selezionati
• Chirurgia seguita da radioterapia
• Instabilità della colonna.
• Presenza di frammenti ossei causa di compressione
  midollare o radicolare.
• In caso di dubbi diagnostici
• Paziente in buone condizioni generali con
  compressione in sede singola e aggredibile
  chirurgicamente e lunga aspettativa di vita.
• Chirurgia esclusiva
• Peggioramento dello status neurologico durante o
  dopo la radioterapia
• Compressione midollare recidiva in una sede
  precedentemente irradiata e/o dove una
  reirradiazione sia controindicata.

48
Linee Guida AIOM 2008La terapia radiometabolica

• La radioterapia metabolica con somministrazione
  di Sr-89 è efficace nel controllo del dolore nei
  pazienti con multiple metastasi ossee come la
  radioterapia a fasci esterni (massima indicazione
  nel carcinoma prostatico ormono-refrattario
  plurimetastatizzato).
• Livello di evidenza I Grado di
  raccomandazione A
• Laggiunta della terapia radiometabolica alla
  radioterapia a fasci esterni non aumenta la
  probabilità di controllo del dolore.
• Livello di evidenza I Grado di
  raccomandazione B

49
Linee Guida AIOM 2008La vertebroplastica

• La vertebroplastica e la cifoplastica sono da
  considerare
• in pazienti con dolore intrattabile e non
  responsivo da lesione spinale metastatica
• in pazienti con fratture patologiche il cui stato
  clinico non permette di eseguire interventi
  chirurgici tradizionali.
• Queste tecniche meno invasive consistono
  nelliniezione di cemento acrilico nel corpo
  vertebrale e, nel caso della cifoplastica, di
  aiutare a ripristinare il profilo sagittale del
  rachide dorsale e lombare
• Livello di evidenza IV Forza raccomandazione
  B

50

• Conclusions 2009 AIOM Guidelines for breast
  cancer bone metastases

51
Linee guida AIOM 2009Neoplasia mammaria
metastatica

• i BP sono in grado di ridurre il rischio di SRE e
  di ritardarne significativamente il tempo di
  comparsa.
• EVIDENZA I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE A
• I BP hanno una documentato effetto sul dolore e
  migliorano la qualità della vita.
• EVIDENZA I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE A
• E consigliabile sulla base delle evidenze
  utilizzare un aminobisfosfonato per via
  endovenosa.
• EVIDENZA I. GRADO DI RACCOMANDAZIONE A
• Lo zoledronato sembra essere più efficace del
  pamidronato. Mancano dati di riferimento diretto
  con l ibandronato.
• EVIDENZA II. GRADO DI RACCOMANDAZIONE A

52
Linee Guida AIOM 2009La supplementazione

• A tutti i pazienti che effettuano bisfosfonati
  per via endovenosa o orale è raccomandata una
  supplementazione di calcio e vitamina D.
• Grado raccomandazione A
• E molto probabile che le dosi raccomandate 500
  mg di calcio e 400 UI non siano adeguate e
  debbano essere raddoppiate.
• Grado raccomandazione B
• Utile monitoraggio di calcemia (ionizzata o
  corretta per albumina) durante il trattamento con
  bisfosfonati al fine di correggere valori
  ipocalcemici severi con dosi adeguate di vitamina
  D
• Grado raccomandazione C

53
Linee guida AIOM 2009Durata, quando iniziare,
quando terminare

• La durata consigliata, in assenza di sufficienti
  dati, è di almeno 2 anni. Inoltre il
  proseguimento della terapia con acido zoledronico
  dopo la comparsa di un evento scheletrico ha
  portato ad una riduzione, statisticamente
  significativa, nella comparsa di successivi
  eventi
• Evidenza V Grado di raccomandazione B
• Visto il beneficio dei bisfosfonati sulla
  prevenzione anche del primo SRE e sul dolore,
  viene consigliato di iniziare tale trattamento al
  momento dellevidenza radiologica di metastasi
  ossee anche in assenza di sintomi.
• Evidenza VI Grado di raccomandazione B

54
Linee Guida AIOM 2009NTX come parametro di
efficacia dei bifosfonati

• Valori basali di NTX e variazioni di NTX dopo
  acido zoledronico correlano con lefficacia del
  farmaco.
• La discesa dellNTX durante il trattamento con
  acido zoledronico correla con i parametri di
  efficacia
• A tuttoggi tuttavia lNTX non possiede tutti i
  requisiti per poter essere utilizzato
  routinariamente nella pratica clinica.
• Livello evidenza III grado raccomandazione C

55
Linee Guida AIOM 2009Impatto dei bifosfonati sul
dolore e QOL

• I BP si sono dimostrati in grado di offrire
  significativi e duraturi miglioramenti del dolore
  osseo
• Livello di Evidenza I forza di
  raccomandazione A
• i BP non sostituiscono la terapia anti-dolorifica
  convenzionale ma contribuiscono con effetto
  additivo co-analgesico.
• Livello di Evidenza I forza di
  raccomandazione A
• Solo un numero limitato di studi dimostra
  significativi miglioramenti della qualità della
  vita
• Livello di evidenza II Forza di
  raccomandazione A

56
Linee Guida AIOM 2009I bifosfonati nel paziente
anziano e/o con comorbidità

• I BP sono raccomandati anche nei pazienti anziani
  con metastasi ossee per prevenire gli eventi
  scheletrici. Carcinoma mammario acido
  zoledronico, ibandronato, pamidronato,
  clodronato. Altre neoplasie acido zoledronico
• Livello di evidenza VI Forza di
  raccomandazione B
• Lacido zoledronico, libandronato ed il
  pamidronato possono contribuire efficacemente a
  ridurre il dolore osseo in questa tipologia di
  pazienti
• Livello di evidenza VI Forza di
  raccomandazione B
• In questi pazienti è necessario uno stretto
  monitoraggio della funzionalità renale, nonché il
  controllo e lottimizzazione dello stato di
  idratazione
• Livello di evidenza VI Forza di
  raccomandazione B

57
Linee Guida AIOM 2009Multidisciplinarietà e
Centri di Osteoncologia

• Negli ultimi anni è nato in Italia un nuovo
  modello organizzativo per lapproccio
  multidisciplinare al paziente con metastasi
  ossee, che prevede il coinvolgimento di diverse
  figure professionali loncologo, il
  palliativista , il radioterapista, lortopedico,
  il medico nucleare, il radiologo diagnosta e
  interventista, il fisiatra, il patologo clinico ,
  lanatomo-patologo, il biologo, linfermiere
  professionale e il data manager.
• Dal 2003 sono iniziate esperienze
  multidisciplinari a Torino, Forlì, Reggio
  Calabria, Modena, Genova, Roma (Università Campus
  Bio-Medico) e Grottaferrata. I primi risultati
  sul loro effetto positivo comincia a essere
  segnalato da parte dei pazienti (livello di
  soddisfazione alto, molto utile questo approccio
  e no disagio dalla presenza di diverse figure)
• Livello di evidenza V Grado di
  raccomandazione B

58
Future directions

• New directions in metastatic bone disease include
  personalised BP therapy, such as using bone
  markers to guide frequency of BP administration
  and bone targeting agents such as denosumab
• Early data suggest that zoledronic acid might
  have a role in the prevention of metastatic
  disease, though whether this is a direct effect
  on cancer cells, or indirect via the bone marrow
  micro-environment, or both, is as yet
  undiscovered.

59
Future directions

• Over 20,000 patients with breast, prostate or
  lung cancer are currently participating in
  adjuvant Bisphosphonates randomised trials.
• The results of these trials should be available
  in the next few years, and this will establish
  whether BPs given early in the course of cancer
  will be able to prevent the formation of
  metastases, bone or otherwise.

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Oncologia Medica Università Campus Bio-Medico,
Roma
Giuseppe Tonini
Daniele Santini Bruno Vincenzi Annalisa La Cesa Claudia Grilli Sara Galluzzo Simona Gasparro Vladimir Virzì Gaia Schiavon Valentina Leoni Marianna Silletta Francesco Pantano Maria Elisabetta Fratto Alice Calvieri Olga Venditti Chiara Spoto Salvatore Intagliata Calogero Gucciardino Francesco Guida Iacopo Fioroni Alice Zoccoli Marzia Mazzaroni Rita Proietti Cristina Lucarelli Viviana Mordanini