Papel de los ARA II como alternativa renoprotectora en Nefropat

1
Papel de los ARA II como alternativa
renoprotectoraen Nefropatías no Diabéticas.

• Pedro Aranda.
• Servicio Nefrología. Unidad Riesgo Vascular.
• Hospital Regional Universitario Carlos Haya.
• Málaga.

2
ROLE OF ANG II IN FINAL PATWAY FOR PROGRESSION CRF
MECHANICAL STRESS OXIDATIVE STRESS ALDOSTERONE PRO
TEINURIA NF-? B ACTIVACTION
PRIMARY / SECONDARY RENAL DISEASE

• PGc
• SNGFR

NEPHRON LOSS
ANG.II
TGF-ß CTGF CHEMOTACTIC FACTORS
MACROPHAGE INFILTRATION
SECONDARY FSGS AND TIF
MESANGIAL CELL PROLIFERATION ? PAI-1
FSGS Focal Segmental GS TIF
Tubulo-Intersticial fibrosis Brenner. Kidney
Int.2003641163
3
Potential beneficial effects of RAS blockade in
patients with CKD
Cardiovascular Protection
Renal Protection
Metabolic Protection
4
Opciones terapéuticas de bloqueo del SRA en
renoprotección

• IECAs en dosis altas.
• ARA II en dosis altas.
• Combinación de IECAs y ARA II en dosis altas.
• IECAs / ARA II más Antagonistas de la Aldosterona
  (Sòlo en el caso de función renal normal).
• Inhibidores de la renina ?

5
? Justificación.? Experiencias clínicas.
6
RENOPROTECCIÓN IECAs vs ARA II .CUESTIONES
ABIERTAS

• 1.Existe variabilidad inter e intraindividual
  tanto en la respuesta antihipertensiva como en la
  reducción de la proteinuria con IECAs y ARA II.
• 2.Existen diferencias farmacológicas entre ambos
  grupos que pueden influir en el grado de
  renoprotección, asi como en el manejo terapéutico
  de los pacientes.
• 3.Las dosis óptimas renoprotectoras de IECAs y
  ARA II no están definidas.

7
VARIABILIDAD EN RESPUESTA ANTIHIPERTENSIVA A
IECAS/ ARA II

• ? Aunque de forma cuantitativa reducen de forma
  similar la PA sin embargo, intraindividualmente
  la respuesta antihipertensiva sólo es predecible
  en 66.
• ? 1/3 pacientes responde más a IECAs, otro lo
  hace con mayor intensidad a ARA II, y el resto
  responde por igual a ambos grupos. Selección
  Farmacogenómica?
• ? No hay sinergismo antihipertensivo con la
  combinación, sólo efecto aditivo ligero.

Stergion et al Am. J. Hypertens. 2001
8
Intra-individual comparison of antiproteinuric
effect of ACEi vs AIIA
6
0
I
D
D
M
N
D
R
D
4
0
2
0
0
delta Proteinuria on enalapril 10 mg ( change
from pretreatment)
-
2
0
-
4
0
-
6
0
-
8
0
-1
0
0
-
1
0
0
-
8
0
-
6
0
-
4
0
-
2
0
0
2
0
4
0
6
0
delta Proteinuria on losartan 100 mg ( change
from pretreatment)
Bos H et al Kidney Int 2000 57 S32-S37.
9
RENOPROTECCIÓN IECAs vs ARA II .CUESTIONES
ABIERTAS

• 1.Existe variabilidad inter e intraindividual
  tanto en la respuesta antihipertensiva como en la
  reducción de la proteinuria con IECAs y ARA II.
• 2.Existen diferencias farmacológicas entre ambos
  grupos que pueden influir en el grado de
  renoprotección, asi como en el manejo terapéutico
  de los pacientes.
• 3.Las dosis óptimas renoprotectoras de IECAs y
  ARA II no están definidas.

10
Activación SRA Tisular Renal Complejidad
funcional de sus componentes

• ? Efectos fisiopatológicos dependen sobretodo de
  la activación del rAT1.
• ? Controversias up-regulation del rAT2.? Más
  beneficios que perjuicios .
• ? Relevancia vias alternativas (Quimasa) en
  producción de Ang II renal.
• ? Distribución renal receptores AT1 y de ECA
• ? Importancia del Escape de Ang II y Aldosterona.
• ? Papel péptidos alternativos de metabolización
  de Ang. II (Ang. III (? Aldos.), Ang IV (?
  expresión PAI1? ? turnover matrix celular?
  fibrosis renal), y Ang. (1,7) ( Down-regulation
  rAT1).

11
RAAS PATHWAYS AND BLOCKERS
Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin
II AT1-receptor
? Blockers
ACE Inhibitors
AT2-r
AT1 Blockers
Aldo Blockers
Modified from N. Hollenberg
12
AT2 Receptors Renoprotective effects.

• ? AT1 receptor antagonists increase AT2
  expression (1)
• ? AT2 receptors are protective in ischeamic renal
  injuries. (2).
• ?In cortical renal circulation, AT2-r activation
  contributes to blood flow autoregulation,
  counteracting the EA vasodilatation mediated by
  AT1 receptors blockade, via NO, BK cGMP (3)
• ?AT2 receptor activation decreases TGFß PDGF in
  mice with 5/6 nephrectomy (Antifibrotic
  antipro- liferative effects) (4)

1. Vazquez E et al. Am. J. Phisyol. Renal 2004,
   228F207 213.
2. Siragy Carey Hypertension 1999,331237 1244..
3. Carey R. Hypertension 2005,45840 845.
4. Hashimoto et al. Am .J. Physiol. Renal
   2003,286F816 825

13
IMPORTANCIA ACTIVACIÓN rAT2 EN NEFROPROTECCIÓN

• A nivel glomerular e intersticial cortical existe
  expresión de receptores AT2 (1,2)
• La estimulaciòn del rAT2 (via NO) produce
  vasodilatación AA y participa en el control
  relación presión-natriuresis por regulación del
  grado de rearbsorción Na a nivel T.C. proximal
  (1).
• Consecuencia ARA II menor efecto negativo que
  IECA sobre GFR, en especial en situaciòn de baja
  perfusión renal (Vasodilatación AE se compensa
  con vasodilatación AA)(3)

1. Carey R et al. Hypertension 2000.
2. Kon V et al Kidney Intern. 1993.
3. Hollenberg N et al Kidney Intern. 1998.

14
Impact of ACE Inhibition on Blood Pressure and
GFR Acute vs. Chronic Effects
Bakris G and Weir M Arch Intern Med 2000160
685-693
SBP
N24
N24
GFR
ml/min/1.73m2


(mmHg)



Plt0.05 compared to baseline
15
Aumento de la expresión de QUIMASA en la
nefropatía diabética ( Huang et al. J Am Soc
Nephrol 141738,2003)
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
Perfil de seguridad Diferencias entre las
alternativas terapéuticas que bloquean el SRA

• La presencia de IECAs se acompaña de
• ? Más efectos secundarios clínicos
  (Tos,disfunción eréctil,).
• ? Empeoramiento de la anemia ( Via inhibición
  rAT2).()
• ? Mayor incremento inicial Crs.
• ? Posibilidad angioedema (Membranas diálisis)
• ? Mayor elevación del K y frecuencia de
  hiperkalemia ( ? riesgo en DM e IRC avanzada).

() Ang II a través del rAT2 down- regulates la
hidroxilación de HIF- 1, factor de transcripción
para la síntesis de eritropoyetina. Wolf Ritz.
Kidney Intern. 2005,67799 812.
20
ESTUDIO COOPERATE.Hiperkaliemia

• Trandolapril (2-6 mg/d) ---- 9.3
• Losartan (100 mg/d) ---- 4.4
• Combinación ---- 7.9
• Nakao et al
  Lancet 2003

21
ACLARAMIENTO RENAL Y HEPATICO DE LOS ARA II
FARMACO ACLARAMIENTO () ACLARAMIENTO ()
FARMACO RENAL HEPATICO
CANDESARTAN 60 40 (ns)
EPROSARTAN 30 70 (ns)
IRBESARTAN 1 99
LOSARTAN (E-3174) 50 50
OLMESARTAN 45-50 55-50 (ns)
TELMISARTAN 1 99
VALSARTAN 30 70 (ns)
(ns)sin diferencias significativas
D.A Sica. Current Hypertens Reports 2003. Agosto
22
RENOPROTECCIÓN IECAs vs ARA II .CUESTIONES
ABIERTAS

• 1.Existe variabilidad inter e intraindividual
  tanto en la respuesta antihipertensiva como en la
  reducción de la proteinuria con IECAs y ARA II.
• 2.Existen diferencias farmacológicas entre ambos
  grupos que pueden influir en el grado de
  renoprotección, asi como en el manejo terapéutico
  de los pacientes.
• 3.Las dosis óptimas renoprotectoras de IECAs y
  ARA II no están definidas.

23
RAS BLOCKADE TO WHAT EXTENT ?. EditorialMenard
Azizi. J. Hypertens. 2004

• All studies are in favour of using high doses
  of RAS blockers to maximize the benefits in terms
  of preventing damage to target organs

24
Titrating ACEIs or AT1 receptors blockers solely
based on their BP lowering effect according to
currently usual practice is clearly inadequate to
satisfactorily block the local renal RAS.Wolf
Ritz Kidney Intern. 2005
25
EFECTOS DIFERENTES DOSIS VALSARTAN SOBRE BLOQUEO
rAT1
NIVELES ARP ANTES Y AL 8º DIA DE TRATAMIENTO NIVELES ARP ANTES Y AL 8º DIA DE TRATAMIENTO NIVELES ARP ANTES Y AL 8º DIA DE TRATAMIENTO
BASAL 8º DIA - 24H POSTTRATAMIENTO
VALSARTAN 80 mg 1.6 0.3 3.0 0.4
VALSARTAN 160 mg 1.4 0.2 4.1 0.6
VALSARTAN 320 mg 1.8 0.3 5.9 0.7
Maillard et al. Clin Pharmacol Ther
20027168-76
26
Evaluación grado de Bloqueo del SRA via
inhibición del efecto presor y de cambios en Ang.
II en respuesta a infusión iv de Angiotensina I.

BLOQUEO RESPUESTA PA () AngII, fmol / L
LOSARTAN
100 mg OD 35 16 12 6.4
200 mg OD 54 14 12 9.4
100 mg BID 77 8 25 12
100 mg 20 LIS 76 7 5.1 2.8
Basal 2.9 2.5
TELMISARTAN
80 mg OD 36 13 12.6 8
160 mg OD 57 25 23 15
80 mg BID 64 20 37 21
80 mg 20 LIS 79 9 6.6 4
Basal 1.9 1.5
1 semana trto
A. Forclaz et al. Hypertension 20034131-36
27
Se correlacionan las dosis de ARBs con la
respuesta antiproteinúrica ?
28
IRMA
-
2
IRMA
-
2
29
Dose response of AIIA on proteinuria Diabetic
renal disease
Losartan 50 mg
100 mg
150 mg
-10
-20
-30

Albuminuria
( Reduction)
-40
-50

d
-60

Patients treated with increasing doses in 3
periods, each of 2 months duration
p0.001 vs baseline d p0.001 vs Los 50mg
Andersen S et al Nephrol Dial Transplant
20021413
30
Design
Double blind, randomized cross-over trial T2 DM
patients with microalbuminuria on ongoing
antihypertensive treatment Irbesartan 300, 600
and 900 mg versus placebo
Bendroflumethiazide 5 mg daily
Irb. 300 mg Irb. 300 mg Irb. 300 mg Irb. 600 mg
Irb. 600 mg Irb. 600 mg
Washout period (8 wks.)
Irb. 900 mg . Irb. 900 mg. Irb. 900 mg
Week 8 18 28 38
End-points ? ? ? ? UAE, GFR, 24-h ABP
Rossing et al Kidney Int 2005
2 wks. uptitration of dose
31
Changes in 24-h arterial blood pressure
vs. baseline (140/77 mm Hg)
Systolic Diastolic
Irbesartan Irbesartan
300 600 900 300 600 900 OD
? 24-h Arterial BP (mm Hg)
Mean difference (bars indicate 95 CI)
. Rossing et al Kidney Intern 2005
32
Additional effects of irbesartan 900 mg vs. 300 mg
Fractional clearance of albumin
Urinary albumin excretion
24-hrs collections
4-hrs collections

-14 plt0.05
-15 plt0.05
-20 plt0.01
. Rossing et al Kidney Intern 2005
33
Evidencias clínicas con ARA II en Nefropatias no
Diabéticas. Es importante la dosis?
34
COOPERATE Additional renoprotective effect of
AIIA and ACEi in non-diabetics
140
30
130
120
Blodd pressure (mmHg)
110
100
Proportion of patients reaching endpoint ()
90
20
80
70
60
40
0
5
30
35
25
20
15
10
Follow up (months)
10
3
P0.02
0
Proteinuria (g/day)
2
18
0
6
12
24
30
36
Follow-up
1
Losartan 89 88 84 79
65 59 47
Trandolapril 86 85 83
75 72 63 58
0
Combination 88 87 86 83
76 73 67
40
0
5
30
35
25
20
15
10
Follow up (months)
Nakao et al Lancet 361 2003
35
Median Urinary Protein Excretion By Treatment
Group. Cooperate Study
Nakao N et al. Lancet. December 17, 2002..
36
EFFECTS ON PROTEINURIA OF 8 WEEKS COMPARABLE
BLOOD PRESSURE CONTROL ACHIEVED BY COMBINED
THERAPY IN 23 PATIENTS WITH CHRONIC NON-DIABETIC
NEPHROPATHIES
BENAZEPRIL VALSARTAN (10 80 mg/day)
10
VALSARTAN (160 mg/day)
BENAZEPRIL (20 mg/day)
0
-10
Percent change from baseline
-20
-30
24 hrs Uprot excretion
-40
MAP
-50
p 0.022
-60
p 0.024
-70
p 0.002
Campbell et al., Kidney Int 63, 2003
37
EFFECTS OF ACEi and AIIA IN PRIMARY PROTEINURIC
NEPHROPATHIES titrated to BP lt125/75
baseline 6 months
5 4 3 2 1 0
urinary protein/creatinine
Candesartan 24.9mg
Lisinopril 22.8mg
Candesartan 12.2mg Lisinopril 9.8mg
Luño et al Kidney Int 62 S82 2002
38
Effect of high doses Candesartan Cilexetil on
urinary protein excretion
MS Weinberg. JRAAS. 2 (suppl 1) s196,2001
39
Efficacy and safety of very high dose of
candesartán (160 mg) in CKD patients
g/day
P 0,04
31,7 p lt0,05
P 0,02
There were not changes on potasium and creatinine
levels
Weinberg, 2004
40
CHARACTERISTICS OF THE PATIENTS
TELMISARTAN TELMISARTAN TELMISARTAN
80 mg O.D. P 80 mg B.I.D.
n 40 ns 38
MEAN AGE (years) 43.6 12.6 ns 43.4 13.9
MALES (n-) 28 - 70 ns 28 - 73.7
NEPHROPATHIES (n-)
IgA 17 42.5 ns 17 44.1
Membranous GN 11 27.5 ns 9 23.7
Seg-Focal Glomerulosclerosi 4 10 ns 4 10.5
Nephroangiosclerosis 8- 20 ns 8 21.1
MEAN TIME ( months) DIAG NOSIS NEPHROPATHIES 60.4 50 ns 42.2 49
MEAN TIME DIAGNOSIS OF HYPERTENSION (months) 111 68 ns 94 64
MEAN FOLLOW-UP (months) 17.9 3.2 ns 18.9 3
Aranda P et al. AJKD 2005 (In press)
41
BLOOD PRESSURE (mmHg)
PERIOD SYSTOLIC SYSTOLIC SYSTOLIC DIASTOLIC DIASTOLIC DIASTOLIC
TELMISARTAN TELMISARTAN TELMISARTAN TELMISARTAN TELMISARTAN TELMISARTAN
80 mg OD P 80 mg BID 80 mg OD P 80 mg BID
INCLUSION 134.313 ns 138.113 87.110 ns 84.88
3RD MONTH 131.59.3 ns 133.211 83.310 ns 82.27.5
6TH MONTH 130.99.6 ns 131.810.6 81.88.5 ns 81.85.5
12 MONTHS 129.76.6 ns 130.08.5 79.15.5 0.01 82.36
18 MONTHS 127.36.4 ns 128.08.1 79.75.5 ns 81.58
Without any statistical significant differences
in HR BMI
Aranda et al.AJKD 2005
42
MEAN CREATININE LEVELS (mg/dl)
()
()
()
() p lt 0.05
P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)
43
CHANGES IN ESTIMATED CREATININE CLEARANCE ()
(ml/min/1.72m2)
73.4 241 33
66.5 38
65.0 37
58.2 34
77.6 30
52.7 37
72.6 38
68 30

()
()
()
() p lt 0.05
() Estimated Ccr according to Cockroft-Gault
equation
P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)
44
CHANGES IN PROTEINURIA (gr/24 h)
()
()
1.56 1.1
0.6 0.7
2.48 1.8
2.78 2.3
1.46 1.2
1.90 1.2
0.89 0.8
1.61 1.4
(40 / 38)
(40 / 38)
(40 / 38)
(31 / 32)
() P lt 0.001 () p lt 0.01
P. Aranda et al. AJK 2005 (In press)
45
PROTEINURIA lt 0.3 gr/24 h ()



plt 0.05 p lt 0.01
P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)
46
CHANGES IN SERUM K (mmol/L)
K (mmol/l) INCLUSION 6th MONTH 12 MONTHS 18 MONTHS
TELMISARTAN 80 OD 4.55 0.43 4.55 0.26 4.60 0.32 4.57 0.34
TELMISARTAN 80 BID 4.55 0.33 4.59 0.28 4.48 0.36 4.60 0.34
P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)
47
Características de los pacientes
Olmesartán en Nefropatias no Diabéticas
Preliminar
OLMESARTAN 40 mg (n- 16) OLMESARTAN 80 mg (n- 16) OLME 40 mg QUINAPRIL 40 (11)
Edad (años) 50.610.5 50.28.7 48.97.7
Mujeres () 56.2 52.9 60
IMC (Kg/ tm2) 28.13.2 29.23.6 28.63.3
Hipertensos () 75.0 82.4 100
Dislipemias () 56.3 58.8 40
Aranda P et al .2005
48
Etiología ()
Olmesartán en Nefropatias no Diabéticas
OLMESARTAN 40 mg (n- 16) OLMESARTAN 80 mg (n- 16) OLME 40 mg QUINAPRIL 40 (11 )
Nefroangiosclerosis 18.8 12.5 11.1
GN Membranosa 6.3 6.3 22.2
Hialinosis S-F 25 25 11.1
GN IgA 37.5 50 44.4
Sindr. Alport 12.5 6.3 11.1
Aranda P et al. 2005
49
Evolución de la Presión Arterial
Olmesartán en Nefropatías no Diabéticas
(mmHg) Olmesartán 40 mg (n- 16) Olmesartán 80 mg (n-16) Olmesartán 40 Quinapril 40 mg
PAS Inicial 131,7 6.5 130,8 7,2 130,9 5,6
PAS 6 meses 131,6 5,2 130,3 6,2 129,5 4,3
PAS 12 meses 128,9 4,6 129,6 4,5 128,9 3,7
PAD inicial 80,6 6,8 81,6 2,7 79,3 3
PAD 6 meses 77,6 5,2 80,7 4 76,6 3,3
PAD 12 meses 76,6 4,3 79,3 5,7 76,6 3
Sin diferencias significativas en PAS y PAD
50
Efecto añadido sobre PA de Olmesartan en pts con
Nefropatias no D con tratamiento antihipertensivo
previo.
mmHg
PA basal131.16.5 / 80.53.2 mmHg.
Aranda P et al 2005
51
Evolución función renal Creatinina (mg/dl)
Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas
Sin diferencias significativas en cada grupo
Aranda P et al 2005.
52
Evolución función renal Ccr (ml/min/1.72m2)
Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas
(ns)
(ns)
(ns)
Cambios en K 0.11 0.07
(lt .05) 0.75 mmol / L.
Aranda P et al 2005
No E.S. clínicos significativos en ningún grupo.
53
Evolución Proteinuria (g/24h.)
Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas
g/24h
(ns)
ns
()
()
(n-16)
(n-16)
(n-11)
Aranda P et al 2005
() plt .01
54
Descenso () Proteinuria al año.
Olmesartan en Nefropatias no
Diabéticas
?()
?
63.1
(plt .01)
52.9
(ns)
24.4
(n-16)
(n-16)
(n-11)
Aranda P et al. 2005
Olmesartan Quinapril
55
Combination of ACEIs and ARBs.Meta-analysis of
randomized trials.

• ? It was observed a small additive effect on BP
  in hypertensive subjects compared with ACEIs and
  ARBs in monotherapy.
• ? Combination reduced proteinuria by 30 (23 to
  39) and 39 (31 to 48) compared with ACEIs and
  ARBs respectively.
• ? With the exception of Nakaos study, none of
  the study were of sufficient size or duration for
  properly assess the safety (K,sCr, Hb).
• ? Does matter doses of these agents ?.

Doulton T, et al. Hypertension 200545880 886.
56
Estudios en marcha con dosis supra de ARA II

• ? Irbesartan 900 mg en Nefropatia Diabética
  Incipiente (Rossing et al.Kidney Int. 2005).
• ? Candesartan 128 mg (Estudio Smart).
  (Nefropatias proteinúricas no diabéticas)
• ? Valsartan 640 mg .(Microalbuminuria en
  Nefropatia Diabética)

57
Conclusión. Evidencias clínicas, sustentadas en
razonamientos fisiopatológicos y farmacológicos,
muestran que el uso de dosis elevadas de ARA II
en pacientes con proteinuria y Enf Renal Crónica
es altamente seguro, incrementando el efecto
antiproteinúrico y estabilizando la función renal
residual.
58
The importance of an intensive multidrug
approach for effectively halt the
progression of Chronic Kidney Diseases
RAS blockade
BP control
Proteinuria control
Lipid control
Anemia correction
Protein restriction
Weight control
Avoid smoking
Tigth Glucose control
PA 2004