Syndromes my

1
Syndromes myéloprolifératifs

• Mutation de JAK2 (Janus Kinase 2)

2
Régulation de lErythropoïétine
production dérythrocytes
?pO2
Moelle osseuse
?pO2
?EPO
Activation de lérythropoïèse dans la moelle
osseuse
Vander et al, Physiologie humaine,deuxième
édition, 303
3
Signalisation du récepteur à lEPO
Activation de la transcription activation des
voies de prolifération et de (MAPK, PI3K) survie
cellulaire (JNK)
La liaison de lEPO à son récepteur entraîne la
transphosphorylation du récepteur par JAK2
Daprès Schafer, Review in Translational
Hematology Molecular basis of the diagnosis and
treatment of polycythemia vera and essential
thrombocythemia, Blood, 2006, DOI
10.1182/blood-2005-08-3526
4
Arguments pour la participation de JAK2 à la
survenue de syndromes myéloprolifératifs

• Les inhibiteurs chimiques de Jak2 (janus kinase
  2) inhibent la prolifération spontanée en
  labsence dEPO des progéniteurs érythroïdes de
  polyglobulie de Vaquez (1)
• Lutilisation dun siRNA dirigé contre Jak2
  inhibe la différenciation des progéniteurs
  érythroïdes de polyglobulie de Vaquez (2)
• Activation constitutive des STATs chez des
  patients atteints de polyglobulie de Vaquez (3)
• Ces données ont fait rechercher des mutations de
  JAK2 chez les patients atteints de polyglobulie
  de Vaquez et dautres syndromes
  myéloprolifératifs.

1. Ugo et al, Multiple signaling pathways are
   involved in erythropoietin-indepedent
   differentiation of erythroid progenitors in
   polycythemia vera, Exp. Hematology, 2004, vol 32,
   179187
2. James et al, A unique clonal JAK2 mutation
   leading to constitutive signalling causes
   polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, 1144 -
   1148
3. Röder et al, STAT3 is constitutively active in
   some patients with Polycythemia rubra vera, Exp
   hematol., 2001, vol 29, 694-702

5
JAK2

• Mutation activatrice de lexon 12 V617F détectée
  chez les granulocytes des patients et non chez
  les sujets sains

a mutation chez un patient, comparaison avec un
sujet sain b le clone pathologique est retrouvé
dans les granuleux chez un malade (daprès James
et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to
constitutive signalling causes polycythaemia
vera, Nature, 2005, vol 434, 1144 - 1148)
6
Physiopathologie des syndromes myéloprolifératifs
et mutations de JAK2
LMC Prolifération de la lignée granuleuse t(922)(q34q11) Tyrosine kinase BCR-ABL constitutivement activée
PV Pousse des progéniteurs érythroïdes en labsence dérythropoïétine Mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 retrouvée dans 95 des cas(1,2)
TE Prolifération de la lignée mégacaryocytaire Mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 retrouvée dans 48,7 des cas(3)
SM Fibrose médullaire, peut être un mode évolutif de la TE ou de la PV Mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 retrouvée dans(4) - 99 des cas post-PV - 38,9 des cas post-TE - 45,3 des cas idiopathiques
(1) James et al, A unique clonal JAK2 mutation
leading to constitutive signalling causes
polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, 1144 -
1148 (2)Tefferi et al, The JAK2v617f tyrosine
kinase mutation in myelofibrosis with myeloid
metaplasia lineage specificity and clinical
correlates BJH, 2005131(2)166-171 (3)Wolanskyj
et al, The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in
myelofibrosis with myeloid metaplasia lineage
specificity and clinical correlates BJH
2005131(2)208-213 (4)Tefferi et al, The
JAK2v617f tyrosine kinase mutation in
myelofibrosis with myeloid metaplasia lineage
specificity and clinical correlates BJH
2005131(3)320-328
7
Cristallographie de JAK2
Lucet et al, The structural basis of Janus kinase
2 inhibition by a potent ans specific pan-Janus
kinase inhibitor,Blood, 2006. vol 107 number 1
176-183
8
Site actif de JAK2
Lucet et al, The structural basis of Janus kinase
2 inhibition by a potent ans specific pan-Janus
kinase inhibitor,Blood, 2006. vol 107 number 1
176-183
9
Intérêts de la découverte de la mutation V617F
Seraient de 2 ordres

• Faciliter le diagnostic des syndromes
  myéloprolifératifs (1)
• Permettre le développement de nouvelles molécules
  à visée thérapeutique qui inhiberaient la voie
  JAK2 chez les patients (2)

1. Tefferi A., The JAK2v617f tyrosine kinase
mutation in myeloproliferative disorders Status
report and immediate implications for disease
classification and diagnosis Mayo Clin Proc.
2005 80(7) 947-958 2. Thompson J.E., JAK
Protein Kinase Inhibitors, Drugs News perspect
18(5), 2005. 305-310