Transplantation et h

1
Transplantation et hépatites virales

• Jérôme Dumortier
• Hôpital Edouard Herriot
• LYON

2
(No Transcript)
3
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
COH 29 26 32 29 31 28 27 24
VHC 13 17 15 15 17 13 13 12
VHB 6 6 5 4 4 5 3 3
CBP 4 3 3 3 2 2 2 3
CHC 10 13 13 14 13 16 19 24

• Child gt ou 7 ou MELD gt ou 15
• Décompensation cirrhose (ascite )
• CHC

ABM
4
Pb

• Récidive de linfection après TH
• Hépatite aiguë (hépatite fibrosante et
  cholestatique ) puis chronique
• Cirrhose
• Décès

PROPHYLAXIE ANTI-VIRALE (PRE, POST)
5
VHB
6
Récidive (réapparition AgHBs)
Samuel D, N Engl J Med 1993
7
TH / VHBRésultats USA(Kim et al. Liver
Transplant 2004)
8
Avant prophylaxie
9
HBIG
10
actuellement
11
VHB
Avant la TH Contrôler la réplication virale
(la mesurer ) Résistances Lamivudine Adéfovir
Tenofovir
12
Indication des traitementsRésultats à 1 an, des
thérapies actuellespopulation AgHBe
13
Indication des traitementsRésultats à 1 an des
thérapies actuellespopulation AgHBe-
14
Incidence cumulée de résistance du VHB chez des
patients non traités auparavant
0 0 0 0
Ces essais ont été menés dans des populations
différentes avec des critères de non inclusion
différents et des critères d évaluations
15
Données de résistances croisées pour les
principaux mutants du VHB résistants
Mutant du VHB Degré de sensibilité Degré de sensibilité Degré de sensibilité Degré de sensibilité Degré de sensibilité
Lamivudine Telbivudine Entécavir Adéfovir Ténofovir
Type sauvage S S S S S
M204I R R I/R S S
L180M M204V R R I S S
A181T/V I S S R S
N236T S S S R I
L180M M204V/I I169T V173L M250V R R R S S
L180M M204V/I T184G S202I/G R R R S S
Les profils de substitution des acides aminés
sont présentés colonne de gauche, et le degré de
sensibilité est indiqué pour chaque produit  S
(sensible), I (intermédiaire/sensibilité
réduite), R (résistant)
16
Ttt VHB avant THamélioration clinique
(Villeneuve et al. Hepatology 2000)
17
VHB
Après la TH Prévention de la récidive virale
HBIG Antiviraux lamivudine adéfovir
entecavir, tenofovir
18
Récidive (réapparition AgHBs)
HBIG
Samuel D, N Engl J Med 1993 329 18421847
19
HBIG
20
HBIG
21
HBIG lamivudinepourquoi ?
Moins déchappement viral par action à 2 endroits
différents du génome du VHB région PreS/S pour
HBIG région YMDD du gène de la polymerase pour
la Lam ??
22
HBIG lamivudinepourquoi ?
Moins déchappement viral par action à 2 endroits
différents du génome du VHB région PreS/S pour
HBIG région YMDD du gène de la polymerase pour
la Lam ?? Réduction de la dose de HBIG et
des coûts
23
HBIG combinaisonPaul Brousse
HBV recurrence associée à HBIG
monoprophylaxie HBV DNA au moment de la TH gt 100
000 copies/ml CHC
24
HBIG combinaison
25
Antiviral seul ?
Zheng, Liver Transpl 2006
26
Incidence cumulée de résistance du VHB chez des
patients non traités auparavant
0 0
Ces essais ont été menés dans des populations
différentes avec des critères de non inclusion
différents et des critères d évaluations les
données à 96 semaines présentées à lAASLD 2008
27
Marzano, Liver Transpl 2005
28
Antiviral seul ?
29
Le bien est lennemi du mieux !!
30
Vaccin (résumé)
Grande discordance des résultats
(Berlin) Tolérance (Berlin) Persistance des Ac
Meilleurs résultats dans Hép fulminantes Identif
ier les répondeurs ?
31
Donneurs anti-HBc

• 7 des donneurs en France (gt50 en Asie)
• Infection VHB chez 11 des receveurs Ag HBs mais
  survie identique à donneurs anti HBc nég
• Infection de novo

Cholongitas, J Hepatol 2010
32
(No Transcript)
33
Donneurs anti-HBc
Cholongitas, J Hepatol 2010
34
VHC
35
Progression fibrose
Posttransplant Progression fibrose
0.3-0.6/yr Tps médian cirrhose8-12 yrs
4
Wali (UK)
Pelletier (France)
3
Berenguer (Spain)
Berenguer (U.S.)
2
Pretransplant Progression fibrose
0.1-0.13/yr Tps médian cirrhosis20-50 yrs
Fibrose Stade
1
Poynard
Ghany
Ryder
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Temps (years)
36
Cirrhose du greffon
50
40
30
Prevalence de cirrhose
20
10
0
0
1
2
3
4
5
Années
37
Prediction of survival based on first year
fibrosis
Neumann et al, J Hepatol 04
38
Probabilité de décompensation après le diagnostic
de la cirrhose C chez les transplantés
Firpi RJ et al. Liver Transplantation 2009151063
39
Cirrhose du greffon
Risque de complications 65 à 3 ans
60
LT recipients
40
20
Non transplant patients
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Années
40
Histoire naturelle de la cirrhose C après TH
Firpi RJ et al. Liver Transplantation 2009151063
41
Facteurs associés à progression de la fibrose
Age donneur gt 40-50 ans Pré-TH charge virale
élevée Post-TH charge virale initiale très
élevée Ischémie froide CMV infection Over-immunos
uppression HIV co-infection
42
TH et coinfection VIH-VHC
Progression score fibrose
Survie
Duclos-Vallée JC et al. Hepatology 200847407
43
Traitement de la récidive de lhépatite virale C
après transplantation hépatique
44
Treatment of Established Recurrence
SVR

5/165
14/87
119/573
155/496
69
16
33
33
28
12
12
8
5
0
0
IFN-RIB ? RIB
IFN
IFN-RIB
PEG-RIB
PEG
45
Treatment of Established Recurrence
Tolérance
Dose Reductions

100
92
87
69
35
10
IFN
IFN-RIB
PEG-RIB
46

63
50
36
8
4
0
47
Rôle pronostic de la SVR après TH
Piciotto J Hepatol 2007 46459-465
48
Traitement maintenance
Walter et al. , Liver Transpl
2009
49
Traitement pré-TH
Malades naïfs IDEAL
McHutchison et al. N Engl J Med 2009, 361, 580-93
50
Carrion et al., J Hepat 2009
51
29
20
Carrion et al., J Hepat 2009
52
Carrion et al., J Hepat 2009
53
(No Transcript)
54
(No Transcript)
55
Survie des patients après transplantation en
Europe
56
Survie des Patients Selon lAnnée de TH Cirrhose
VHB et VHC ELTR update of December 2007
gt2005 578
gt2005 1315
2000 to 2005 1255
2000 to 2005 2634
95 to 2000 1051
95 to 2000 2293
90 to 95 841
90 to 95 1186
85 to 90 272
85 to 90 126
lt1985 12
lt1985 8
94
1
1
91
88
78
.8
.8
Survival
.6
.6
Survival
.4
.4
.2
.2
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Years
Years
HBV
HCV
57
Avenir ?
58
(No Transcript)
59
VHB
60
Transplantés rénaux Ag HBs()

• Survie des patients
• âge lors de la greffe
• positivité pour l Ag HBs (à partir 6ème année
  TR)
• Survie des greffons
• positivité pour l Ag HBs
• Cause décès

Mathurin et al. Hepatology, 1999
61
TRAITEMENT
62

• Interféron alpha
• Lamivudine (Zeffix)
• Adéfovir (Hepséra)
• Entécavir (Baraclude)
• Ténofovir (Viread)

63
VHC
64

• Actuarial survival of renal transplant patients
  according to HCV status

Hanafusa et al. Transplantation, 1998
65

• Actuarial survival of renal transplant patients
  according to HCV status

Legendre et al. Transplantation, 1998
66

• 10-year actuarial survival of renal transplant
  patients according to HCV status

Mathurin et al. Hepatology, 1999
67
(No Transcript)
68
Diabète de novo après greffe rénale facteurs de
risques indépendants
Facteurs de risque Risque relatif
Age gt 60 Age 49-59 BMI gt 30 Race noire Tacrolimus Anticorps anti-VHC 2,6 1,9 1,73 1,68 1,35 1,33
Kasiske B. AJT, 2003
69
Traitements de lhépatite chronique C chez les
transplantés rénaux et les dialysés chroniques
70
Nécessité de traiter les patients VHC() avant
greffe rénale

• QUI ?
• Tout patient VHC()/ARN() candidat à une greffe
  rénale
• Après biopsie hépatique (voie jugulaire ou
  trans-pariétale)
• Génotypage, charge virale à J0
• Pendant la durée du traitement, le patient est en
  contre indication de greffe

71
Traitement des hémodialysés chroniques VHC ()
par interféron-?
72
Y-a-t-il une place pour la Ribavirine ?
73
(No Transcript)
74
(No Transcript)
75
Hépatite E
76
(No Transcript)
77
(No Transcript)
78
Hépatite E et zoonose

• Réservoir animal
• Porc anti HEV72 Japon, ARN VHE
• rats (11 ARN VHE ),
• chèvres, ovidés, chats, chiens, poulets,
  mangoustes
• plantigrades
• Coquillages
• Réservoir environnementaleaux dégout

79
Hépatites E en France
80

• VHE Virus à ARN de transmission oro-fécale,
  responsable dépidémie dans les pays en voie de
  développement et dendémie (ou des cas
  sporadiques) dans les pays industrialisés.
• Zoonose Anti-VHE chez les porcs, chèvres,
  moutons, chevaux
• Responsable dhépatite aiguë névoluant pas
  normalement vers la chronicité.
• Risque dhépatite fulminante notamment chez les
  femmes enceintes

81
Distribution géographique des cas dhépatites E
autochtones 90 cas (2007)
82
Hépatite E et greffés
83
Séroprévalence du VHE chez les patients
bénéficiant dune transplantation rénale ou
hépatique en Midi-Pyrénées

• Tous les patients ayant bénéficié dune
  transplantation rénale (n 241) ou hépatique
  (n86) entre 01-01-2004 et 12-31-2006 ont eu une
  recherche des IgG anti-VHE le jour de la
  transplantation
• Prévalence des IgG anti- VHE 13,5
• 14,5 chez les patients bénéficiant dune
  greffe rénale
• 10,4 chez les patients bénéficiant dune
  greffe
• hépatique

Kamar, NEJM 2008
84
HEV infection in solid-organ transplant patients

• Between 01-01-2004 and 31-10-2008, we identified
  34 solid-organ-
• transplant patients with autochtonous acute
  HEV infection.
• Seven of these 34 patients, who had a follow-up
  of less than 6
• months after HEV infection diagnosis, were
  not included in this
• study.
• 27 patients were included in the present study
• 17 Kidney-transplant patients
• 2 Kidney-pancreas-transplant patients
• 8 Liver-transplant patients

Kamar, Transplantation (in press)
85
Outcome
Kamar, Transplantation 2008