Aspects r

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Aspects réglementaires de lenregistrement

• - des spécialités issues de la Biotechnologie
• des  Biosimilaires 
• Volet pharmaceutique
• L. KALLEL, S. SEBAI et I. BEN MOUSSA
• 
  A3P, 24-25 mai 2007

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Enregistrement dune spécialité pharmaceutique

• ? L objectif denregistrer une spécialité
  pharmaceutique est lobtention dune AMM.
• ? Un dossier denregistrement doit être déposé
  pour tout médicament (synthèse chimique ou issu
  de la biotechnologie)

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Constitution dun dossier denregistrement
(produit princeps)

• I/ Documentation chimique et pharmaceutique
• II/ Documentation Pharmacologique, Toxicologique
  et Clinique
• III/ Rapports dexpertise
• Procédures  allégées 

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Évaluation dun dossier denregistrement

• Références Internationales
• Pharmacopées (Ph Eur. USP, BP)
• Notes explicatives de lEMEA
• Documents ICH
• Documents de lOMS
• Publications scientifiques dans des revues
  indexées

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Évaluation dun dossier denregistrement

• 3 critères fondamentaux pour un médicament
• Qualité, Sécurité, Efficacité

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Les médicaments dérivés de la biotechnologieQuell
e différence?

• Les Organismes Génétiquement Modifiés en
  thérapeutique
• OGM dans lindustrie pharmaceutique ? Protéines
• Recombinantes
• Protéines-Médicaments

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Production des protéines recombinantes

• Évolution de la pharmacologie Relation
  structure-activité
• Notion de récepteur (site effecteur) EPO,
  Insuline, GH
• Extraction ? quantité faible,
• Qualité non satisfaisante
• Recours à la Biotechnologie
• ? quantité et pureté acceptable.

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Fabrication de médicaments contenant des
protéines recombinantes
Développement génétique
Banques cellulaires (MCB, WCB)
Production de la substance active
Fabrication du produit fini
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Principe de la modification génétique
Vecteur sauvage
Gène dintérêt
ORGANISME EXPRIMANT NATURELLEMENT LA PROTEINE
DINTERET
Vecteur dexpression
Protéine dintérêt
ORGANISME GENETIQUEMENT MODIFIE EXPRIMANT LA
PROTEINE DINTERET
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Système de banque cellulaire

• 1 clone
• ?
• 1 MCB (Master Cell Bank)
• MCB 1 WCB 1 Tube 1
• 
  Tube 2
• 
  Tube y
  
• MCB 2 WCB 2
• MCB y WCB y

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Production de la substance active

• Expansion
• Fermentation (inducteur)
• Récolte (extraction/concentration ou lyse
  cellulaire)
• Purification (clarification, filtration,
  centrifugation)

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Fabrication du produit fini(exemple dune
spécialité injectable)
SA
Excipients
Formulation
Stérilisation
Produit fini
13
Contrôle de la qualité

• 1/ Contrôle des lignées cellulaires
• Contrôle du pH, température, milieux de culture,
  croissance cellulaire, rendement, pureté
  microbiologique
• Stabilité génétique
• (Qualité et quantité constante et reproductible)

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Contrôle de qualité

• 2/ Caractérisation de la protéine
• Tests analytiques pour déterminer
• Propriétés physico-chimiques
• Activité biologique
• Propriétés immunologiques
• Profil de pureté

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Contrôle de la qualité

• Pureté et Impuretés
• Les impuretés apparentées à la protéine dintérêt
  (isoformes, formes de dégradation)
• Les impuretés liées au procédé de production
  (protéines de la cellule hôte, ADN résiduel,
  solvant organique)

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Principales techniques de contrôle

• Électrophorèse Identité, Pureté
• Chromatographie Identité, Pureté, Dosage
• Tests immunologiques Identité, Pureté, Dosage.

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Contrôle de la sécurité

• Sécurité virale
• Tout produit dorigine animale (SA, excipient,
  produit utilisé au cours du procédé de
  fabrication)
• Réduction du risque TSE
• Exigence du CEP (origine Europe)
• Dossier complet de sécurité virale

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Molécules contrôlées en biotechnologie

• Insulines
• Erythropoïétine
• Interférons
• Hormone de croissance (GH)
• Facteurs de croissance
• Facteurs de coagulation

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Les médicaments issus des biotechnologies Quel
intérêt?

• Production de macromolécules non synthétisées par
  voie chimique ou extraites en quantité et/ou de
  qualité non satisfaisante.
• Sécurité virale.
• Conception de protéines  chimères  ?
  Perspectives.

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 Biosimilaires (Qualité)

• Qualité Module 3 du CTD
• Guidelines ICH, EMEA, Ph Europ
• Exercices de  Comparabilité  versus produit de
  référence
• propriétés physico-chimiques
• Activité biologique
• Profil de pureté

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 Biosimilaires (Non-clinique et clinique)

• Guideline EMEA (princeps) Guidelines
  spécifiques
• Biosimilaire de Somatropine
• Biosimilaire de r.EPO
• Biosimilaire de Filgrastime
• Biosimilaire de r.Insuline H

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Conclusion

• Guidelines internationaux (ICH, EMEA) en
  révision.
• Enregistrement en Tunisie même procédure
  Européenne.

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A3P, 24-25 mai 2007

• Merci de votre attention