Thrombosen beim Neugeborenen Ursachen und Klinik

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Thrombosen beim Neugeborenen Ursachen und Klinik
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• Tobias Hübner, MD

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Thrombosen bei FG/NG - Einleitung

• Auftreten von Thrombosen V.a. in der
  Neugeborenenperiode
• Pränataler Gefässverschluss selten zu beweisen,
  aber oft vermutet bei TG mit Verschluss grosser
  Gefässe
• Differentialdiagnostik Vasospasmus
• Transient durch arterielle Konstriktion oft
  schwer von einer frühen Thrombose zu
  unterscheiden
• Diagnose retrospektiv nach Beweis der transienten
  Natur sowie vollständiger Erhohlung innert
  Minuten bis Stunden

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Thrombosen bei FG/NG Einleitung II

• Venen
• Renal, portal, mesenterial, hepatisch, pulmonal,
  Vena Cava inf./sup., cerebrale Sinus
• TG v.a .mit venösen Thrombosen der V. cava, Vv.
  renales, Sinusvenenthrombose nach Hypotension
• Arterien
• Aorta, aortale Äste, Extremitätenarterien,
  cerebrale Arterien
• Aortenthrombose i.d.R. nach endothelialer
  Verletzung durch Katheter
• Schlaganfall durch niedrigen Fluss und Ischämie
  v.a. im Bereich der Wasserscheide der A.
  cerebri media

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Thrombosen bei FG/NG - Einleitung

• Erhöhtes Risiko durch
• Polyglobulie mit erhöhter Viskosität
• Kleine Gefässdurchmesser, v.a. im Verhältnis zum
  Durchmesser des Katheters
• Niedrige Proteinspiegel wichtig für Gerinnung
  und Fibrinolyse
• Schwere der vascular challenge während
  Wehen/Geburt
• Zugrundeliegende - zusätzliche - ernsthafte
  Erkrankung
• Mütterlichen DM, Hypoxie, Polycythämie,
  Infektion, DIC

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Thrombosen bei FG/NG - Epidemiologie

• Altersgipfel bei FG/NG, zweiter Gipfel ab
  Pubertät
• Inzidenz 5/100'000 Lebendgeborene, abhängig von
  der Intensität der Suche
• 5 aller kranken Neugeborenen
• 25 arteriell, 75 venös
• Neonatale venöse TE fast immer katheterassoziiert
  und asymptomatisch
• Höhere Zahlen bei intensiver Überwachung bei
  liegendem Katheter

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Thrombosen bei FG/NG Diagnostik I

• (Familien-)Anamnese/Klinik
• Sonographie
• Doppler-/Duplex-Sonographie
• Sensitivität/Spezifität unklar, bei NVK oft
  unsicher
• Eventuell Phlebo-/Angiographie
• Kontrast Angiographie ist Goldstandard, aber bei
  kranken NG oft schlecht durchführbar
• MRT-Angiographie

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Thrombosen bei FG/NG Diagnostik II

• Minimaldiagnostik
• Blutbild Hb, Hk, Tc
• Gerinnungsstatus Quick, PTT, Fibrinogen,
  D-Dimere
•  
• Erweiterte Diagnostik
• Evtl. zu einem späteren Zeitpunkt durchführen
• Genetische Untersuchungen falls möglich
• Einfluss auf Dauer der Re-okklusionsprophylaxe
• Altersabhängigkeit der Werte ? Kontrolle im
  Verlauf

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Thrombosen bei FG/NG Ursachen I

• Angeboren (selten alleinige Ursache)
• Selten Inhibitorenmangel
• AT-Mangel, Protein C-/S-Mangel
• Häufiger Genetische Defekte
• Faktor-V-Leiden-G1691A-Mutation,
  hetero-/homozygot
• Prothrombin-G20210A-Mutation, hetero-/homozygot
• Methyltetrahydrofolatreduktase-(MTHFR)-Polymorphis
  mus, homozygot
• Lipoprotein-(a) Erhöhung (endgültiger Wert nach
  1. Lebensjahr)

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Thrombosen bei FG/NG Ursachen II

• Zentraler Venenkatheter (Vena cava-Thrombose)
• Herzkatheter
• Peripartale Asphyxie
• Sepsis
• Polyglobulie
• Herzvitien
• Exsikkose
• Fetopathia diabetica
• Antiphospholipid-Antikörpersyndrom der Mutter
• ? prothrombotischer Zustand

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Thrombosen bei FG/NG Pathogenese I

• Vasospasmus und Thrombose durch
• Endothel-/Intimaläsion
• ? Vasokonstriktion durch Thromboxan A2 sowie
  Aktivierung der Gerinnungskaskade
• Infusion hyperosmolarer Lösungen
• Unterbrechung des Blutflusses

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Thrombosen bei FG/NG Pathogenese II

• Homöostase des NG unterscheidet sich quantitativ
  sowie qualitativ von der älterer Kinder und
  Erwachsener
• ? Unterschiede in der Reaktion auf
  antithrombotische Substanzen
• 50 weniger Thrombinbildung im Plasma
• Konzentration an AT sowie Protein C ist
  vermindert
• Fibrinolytisches System zeigt altersabhängie
  Variationen
• ? Thrombolyse verlängert
• Plasminogen in Menge und Aktivität vermindert
• (50 des Erwachsenen, mit 6 Mt. normal)

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Thrombosen bei FG/NG Pathogenese II

• Balance der Homöostase des NG verhindert bei
  gesunden Kind die Bildung von TE sowie Blutungen
• ? beim Kranken oder Frühgeborenen gestört
• ? Gefahr von TE und Blutungen
•  
• 90 der venösen TE sind mit zentralvenösen
  Kathetern assoziiert

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Thrombosen bei FG/NG Klinik I

• Venöse Thrombose
• Schwellung, livide Verfärbung, evtl.
  Kollateralen
• Arterielle Thrombose
• Blässe, Pulslosigkeit, Blutdruck, O2-Sättigung
• nicht ableitbar
• Zerebraler Verschluss
• z.B. zerebraler Krampfanfall
• CAVE Anhaltende Bakteriämie und Thrombopenie

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Thrombosen bei FG/NG Klinik II

• Nierenvenenthrombose
• v.a. bei normalgewichtigen oder LGA
  Termingeborenen
• oft tastbarer Tumor der Flanke innerhalb der
  ersten 48h
• vermehrt bei Müttern mit DM
• Hämaturie, Hypertension, Thrombozytopenie
• Meist eine Niere grösser, aber beide betroffen
• Behandlung mit guter Überlebensrate, aber oft
  Parenchymverlust Hypertension
• Bei fehlendem Risiko für Blutung
• Thrombolyse Antikoagulation versuchen

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Thrombosen bei FG/NG Klinik III

• Schlaganfall
• meist innerhalb der ersten 24h
• Diagnostik ggf. durch CT ergänzen
•  
• Thrombophilie
• genetische Disposition für Thrombosen
• präsentiert sich selten bereits bei NG, meist
  während der Kindheit bei Kindern mit zwei bis
  drei Thrombophilie-Genen
• bei NG Abklärung bei ungewöhnlichen Thrombose,
• 20 mit Prädisposition

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Thrombosen bei FG/NG Klinik IV

• Katheterassoziierte Thrombose
• 90 der venösen Thrombosen sind
  katheterassoziiert
• Ziel ist möglichst kurzer Einsatz der Katheter
• Kontrovers ob TG mit Thrombose nach NVK eine
  Abklärung bzgl. Thrombophilie bekommen sollten
• Thrombosen bei FG sind meist katheterassoziiert
• Pathogenese meist assoziiert mit Gefässverlegung,
  Endothelschaden, niedrigem Blutfluss
• Inzidenz symptomatischer aortaler Thromben bei FG
  rückläufig durch
• Bessere Betreuung
• Kürze Liegedauer
• Weniger sklerosierende oder hypertone Medikamente

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Thrombosen bei FG/NG Klinik V

• Komplikationen
• Ischämische Verletzung des betroffenen
  Organs/Extremität
• Ausbreitung des Thrombus
• Infektion

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Thrombosen bei FG/NG Therapie I

• Adäquate Infrastruktur nötig
• Monitoring
• Thrombolyse möglich
• Labor/Blutbank
• Chirurgie
• 1. Supportive Care
• 2. Antikoagulation mit UFH oder LMWH
• Marcoumar wegen des schwierigen Monitorings nur
  selten eingesetzt
• Blutungsrisiko gegenüber dem Risiko des
  Organverlustes abwägen
• 3. Chirurgie

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Thrombosen bei FG/NG Therapie II

• Bisher keine statistisch ausreichend gesicherten
  Therapien
• Therapieempfehlungen meist von Daten jugendlicher
  oder erwachsener Patienten abgeleitet
• Vor Therapiebeginn IMMER Schädelsonographie
• Therapie der Wahl ist die Vollheparinisierung
• Rücksprache mit Hämostaseologen
• Bei arterielle Thrombosen
• gefässchirurgischen Eingriff diskutieren
• Chirurgie
• nur im absoluten Notfall
• Thrombektomie, Mikrochirurgie der Gefässe, venöse
  Dekompression durch leeches, dekomprimierende
  Fasziotomie bei Kompartment-Syndrom

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Thrombosen bei FG/NG Therapie III

• Physiologie
• NG hat erhöhte Heparin-Clearance durch
• grösseres Verteilungsvolumen
• beschleunigten Medikamenten-Metabolismus
• T ½ von Vollheparin bei TG 25 Min. vs. 70 Min.
  bei Erwachsenen
• ? höhere Dosen bei TG erforderlich, bei FG lt 25
  Wochen niedrigere Dosis wegen der eingeschränkten
  Clearance

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Thrombosen bei FG/NG Therapie IV

• Therapiekontrolle
• PTT kein guter Verlaufsparameter aufgrund der
  physiologischen Verlängerung
• Therapiekontrolle durch Anti-Xa besser geeignet
• LMWH mit bis doppelter Erwachsenendosis bei TG,
  bei FG reduziert, Vorteil der subkutanen
  Applikation
• Ausbleibender Effekt von Heparin oder LMWH
• ? Gabe von Antithrombin erwägen

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Thrombosen bei FG/NG Therapie V

• Vasospasmus-Therapie
• Entfernung des Katheters falls möglich
• NAK-Vasospasmus reflektorische Vasodilatation
  durch Wärmen der Gegenseite
• Gewebeischämie kann auch nach Entfernung des
  Katheters persistieren
• Persistierender Vasospasmus
• Kleine Koagel in den Endarterien
• Keine Anwendung von Antikoaglulation oder
  Thrombolyse
• Bei anhaltenden Symptomen Suche nach TE
• Topisches Nitroglycerin als Therapieversuch
• Umwandlung intrazellulär in NO
• gute Absorption durch gesunde Haut
• Erwachsenen Wirkeintritt nach 1 h, Wirkdauer 6h
  (für NG keine Daten)
• NW Hypotension

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Thrombosen bei FG/NG Therapie VI

• Grundtherapie und Supportive Care
• Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ausgleichen
• Anämie oder Thrombozytopenie korrigieren
• Sepsisbehandlung
• Katheter entfernen (evtl. zur Thrombolyse
  belassen)

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Thrombosen bei FG/NG Therapie VII

• KI bzgl. Antikoagulation und thrombolytischer
  Therapie
• absolut
• grössere chirurgische Eingriffe innerhalb von 10
  Tagen
• Nachweis grösserer Blutung (intracranial,
  pulmonal, gastrointestinal)
• relativ
• Thrombozytopenie
• Hypofibrinogenämie (lt 100 mg/dl)
• Schwere Gerinnungsstörung
• Hypertension

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Thrombosen bei FG/NG Therapie VIII

• Vorsichtsmassnahmen
• Keine arteriellen Punktionen, s.c. oder
  i.m.-Injektionen, Blasenkatheter
• Kein Aspirin oder andere Thrombozytenaggregationsh
  emmer
• Schädelsono vor und im Verlauf der Behandlung

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Thrombosen bei FG/NG Therapie IX

• Orale Antikoagulation
• Marcoumar Vitamin-K-Antagonist
• bei NG/Säuglingen schwer zu kontrollieren
• höhere Dosis nötig, längeres Überlappen mit
  Heparin
• längere Dauer bis zum Erreichen des Wirkspiegels
• häufigere INR-Kontrollen
• mehr Dosisanpassung und weniger INR-Werte im
  Zielbereich
• v.a. bei gestillen NG gefährlich wegen niedriger
  Vit-K-Spiegel
• Pharmakologie nach Auflösen ist unklar

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Thrombosen bei FG/NG Therapie X

• UFH
• verstärkt Aktivität von AT Gerinnungsenzyme zu
  inaktivieren,
• v.a. Thrombin
• Dosis zum Erreichen der therapeutischen aPTT ist
  bei NG und kleinen Kindern grösser
• Unsicher
• Optimale Ziel-aPTT
• Therapiedauer, ca. 5-14 Tage, Monitoring des
  Thrombus wichtig
• Komplikationen
• Blutung
• Thrombozytopenie (HIT) oft schwer von
  vorbestehender Thrombozytopenie zu trennen
• Osteoporose bei Langzeitanwendung
• Antidot Protamin, Dosis abhängig von
  Heparindosis der letzten 2h

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Thrombosen bei FG/NG Therapie XI

• LMWH
• aus UFH, Fraktionen von ca. 5'000 d
• verschiedene Präparate unterscheiden sich in
  Molekulargewicht und anti-FIIa/anti-Fxa-Ratio,
• starke spezifische Aktivität (in-vitro) gegen
  FXa, weniger gegen Thrombin
• Wirkmechanismus wie Heparin, Monitoring über
  anti-Fxa

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Thrombosen bei FG/NG Therapie XII

• LMWH
• Vorteil s.c.-Applikation, hohen Bioverfügbarkeit,
  besser vorhersehbare pharmakologische
  Eingenschaften, daher nach Erreichen des
  Zielbereiches weniger Monitoring nötig
• (bei Erwachsenen) weniger HIT, Osteoporose und
  Blutungen
• Einsatz von Insuflon erfolgreich, jedoch
  Blutungen berichtet
• Vor LP oder invasiven Massnahmen zwei Gaben Pause
  anti-FXa-Messung
• Antidot Protamin, whs. weniger wirksam als bei
  Heparin

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Thrombosen bei FG/NG Thrombolyse I

• Indikation
• ausgedehnte Thrombosen mit drohendem
  Organverlust
• Plasminogen --gt Plasmin, das spaltet Fibrinogen
  und Fibrin zu Fibrinspaltprodukten
• Wirksamkeit bei NG durch niedrigen
  Plasminogenspiegel herabgesetzt, daher ggf.
  Plasminogen-Gabe zur Steigerung der Wirksamkeit
• Streptokinase/Urokinase weitgehend durch rTPA
  ersetzt
• Kein Unterschied in der Wirksamkeit, aber keine
  Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit bei NG

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Thrombosen bei FG/NG Thrombolyse II

• Streptokinase
• unspezifischer Plasminogenaktivator
• gereinigtes Protein aus C betahämolysierenden
  Streptokokken
• NW Allergische/toxische Reaktionen
•  
• Urokinase
• Kultur aus Nieren verstorbener Neugeborener
• Seit 99 in USA wegen Infektionsrisiko verboten,
  in UK weiter verbreitet
•  
• rTPA
• (theoretische) Vorteile gegenüber Strepto- und
  Urokinase
• strenge Affinität zu Fibrin
• --gt fibrinolytische Aktivität auf den Thrombus
  beschränkt
• kurze Halbwertzeit

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Thrombosen bei FG/NG Thrombolyse III

• Monitoring der Thrombolysetherapie
• Bildgebung alle 4-12 Stunden, um Therapie nach
  Lyse zu beenden
• Thrombinzeit, Fibrinogen, Plasminogen und
  D-Dimere vor Beginn, nach 3-4h sowie 1-3x/d im
  Verlauf
• Fibrinolytische Antwort durch Abfall der
  Fibrinogenkonzentration und Anstieg der
  Spaltprodukte gemessen
• Fibrinogen sollte gt 100 mg/dl bleiben, um
  Blutungen zu vermeiden

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Thrombosen bei FG/NG Thrombolyse IV

• Komplikationen
• Blutung, auch bei rTPA
• (bis 68 und 39 mit Transfusionsbedarf)
• Risiko der ICB in Neonatalperiode erhöht
• (183 vs 2468), bei FG noch mehr (1186)
• Genaue Zahlen wegen Überlagerung mit Inzidenz
  spontaner ICB bei FG unbekannt

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Thrombosen bei FG/NG Prävention

• Heparinzusatz zur Infusion bei zentralen
  Leitungen
• ? längere Lebensdauer und Thromboseprophylaxe
• Unklare Datenlage bzgl. Zunahme von ICB bei
  VLBW-FG
• Nur eine Studie PROTEKT zum Einsatz von NMWH bei
  zentralen Leitungen - noch nicht abgeschlossen
• Kein Effekt bei Einsatz beschichteter Katheter

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Thrombosen bei FG/NG Prognose

• Langzeitrisiko für erneute Thrombose ist in der
  Neonatalperiode nach Behandlung nur gering
• Meist keine Reokklusionsprophylaxe bzw.
  Langzeitantikoagulation nötig
• Ausnahme NG mit ausgeprägter oder kombinierter
  Thrombophilie