Auto-immuun hepatitis, en overlap syndromen

1
Auto-immuun hepatitis, en overlap syndromen

• Oorzaak
• Diagnose
• Behandeling
• Overige aspecten
• 
  
• 
  J.W. den Ouden-Muller,
  internist
• 
  
  Haga Ziekenhuis, Den Haag

2
Auto-immuun hepatitis (AIH)

• Leverontsteking met in het biopt specifieke
  kenmerken
• De aanwezigheid van autoantistoffen
• Hypergammaglobulinemie
• Ontbreken van virusinfecties en/of aanwijzingen
  voor andere leverziekten

3
Het afweersysteem

• In actie wanneer er indringer lichaam binnenkomt
• Witte bloedcellen
• / \
• leucocyten
  lymfocyten
• direct
  direct
• 
  en via stoffen
• Indringer wordt antigeen genoemd
• De stoffen worden antistoffen c.q.
  antilichamen genoemd, gemaakt door B lymfocyten

4
Auto-immuunziekten

• Lichaam ziet lichaamseigen onderdelen als
  lichaamsvreemd en gaat afweer instellen.
• Antistoffen worden dan auto-antistoffen
• Verder ontstaat er ontregeling van de zgn T
  lymfocyten
• m.n. van de regulerende T lymfocyten (Treg.)

5
Auto-immuunziekten

• Nodig genetische aanleg ( o.a. HLA systeem)
• trigger, bv. infectie, toxinen,
  stress etc.
• Systemische auto-immuun ziekten
• Orgaan specifieke auto-immuun ziekten

6
Auto-immuun hepatitisin Nederland

• Hoeveel patiënten in Nederland?
• 10 tot 17 per 100.000, dus
• ongeveer 1650 tot 2800 AIH
• vrouwen mannen 3,6 1
• komt voor bij alle etnische groepen

7
Auto-immuun hepatitisin Nederland

• Eerste presentatie
• Kan op elke leeftijd van 1 jaar tot 80 jaar
• kinderleeftijd vaak overlap beelden
• pieken rond tiener leeftijd en rond het
• 40ste jaar

8
Presentatie van AIH

• 40 acuut of zelfs fulminant
• 60 niet leverspecifieke klachten zoals
  moeheid, malaise, slechte eetlust,
  gewichtsverlies, gewrichtspijnen etc.
• Afwijkende leverchemie en/of gestoorde
  leverfunctie
• verhoging transaminasen (asat, alat)
• verhoging ? globuline

9
Bijverschijnselen van de ziekte

• 87,5 Van de patiënten heeft aan de ziekte
  gerelateerde bijverschijnselen
• Gemiddeld benoemt men 2,8 bijverschijnselen per
  respondent
• Vrouwelijke patiënten hebben vaker last van
  bijverschijnselen van hun ziekte, dan mannelijke
  patiënten.
• Patiënten onder de 25 jaar hebben minder last van
  bijverschijnselen.

Bijverschijnselen (n338) Gesloten vraag Van
aantal respondenten
Bijverschijnselen/Ziektebeeld (n328) Gesloten
vraag Van aantal respondenten
10
Autoantistoffen

• Niet ziektespecifiek
• Spiegels kunnen veranderen tijdens het beloop van
  de ziekte
• ANA antinucleaire antistoffen
• SMA antilichamen tegen
  gladspierweefsel
• antiactin antilichamen tegen actine
• anti LKM1 Liver kidneymicrosomale
  antilichamen
• anti LC1 antilichamen tegen liver cytosol
  antigeen
• anti SLA antilichamen tegen soluble liver
  antigeen
• anti LP antilichamen tegen
  liver/pancreas
• anti ASGP-R antilichamen tegen asialoglycoproteïne
  receptorantigeen

11
Diagnostische criteria AIH

internationale AIH groep 1999

• Definitief
• normaal ?1 antitrypsine, ijzer en ferritine,
• normaal ceruloplasmine
• geen aanwijzingen voor virale oorzaak
• alcohol gebruik lt25 gr. Geen medicatie
• met name afwijkende transaminasen,
• ?globuline of IgG ? 1,5 x
• ANA, SMA of anti LKM1 ? 180 volw. ,
• geen AMA
• interface hepatitis, geen prominente afwijkingen
  die suggestief zijn voor andere aandoeningen

• Waarschijnlijk
• partiële ?1 antitrypsine deficiëntie,
• niet specif. afwijkingen ijzer, koper etc.
• geen aanwijzingen voor virale oorzaak
• alcohol gebruik lt50 gr. Geen medicatie
• met name afwijkende transaminasen,
• hypergammaglobulinemie
• ANA, SMA of anti LKM1 ? 140 volw. of andere
  autoantilichamen
• interface hepatitis, geen prominente afwijkingen
  die suggestief zijn voor andere aandoeningen

12
Eenvoudige criteria om te diagnose te stellen

• Autoantistoffen ANA of anti SM of anti LKM lage
  titer 1
• 
  hogere titer 2
• of SLA LP
• IgG hoog maar net normaal
  1
• gt 1,1 x de
  normaalwaarde 2
• Leverbiopt kan er bij passen
  1
• laat de typische
  kenmerken zien 2
• Virusinfectie afwezig ja
  2
• 
  nee
  0
• gt 7 punten zeker gt 6 punten
  waarschijnlijk
• 
  
• 
  

13
Rol van het leverbiopt

• Nodig voor de diagnose
• Stagering en gradering, dwz hoe ernstig is de
  ontsteking en hoeveel schade is er.
• Om bv de ziekte van Wilson en ?1 antitrypsine
  deficiëntie uit te sluiten.
• Histologisch aanwijzingen voor overlap met PBC
• (8), met PSC (6) aantonen.

14
Diagnose AIH

• Diagnose overwegen bij alle patiënten met een
  leverpobleem
• Uitgebreide anamnese afnemen ook vragen naar
  zelfmedicatie
• Een leverbiopt dient verricht te worden tenzij er
  ernstige contra-indicaties zijn
• Ondanks het feit dat meerdere diagnose systemen
  beschikbaar zijn, blijven er moeilijke gevallen.
• Proefbehandeling met prednison kan dan nodig zijn.

15
Rol van het leverbiopt

• Opnieuw biopteren vóór het stoppen van de
  therapie
• belangrijk voor het voorspellen van een relaps
• ondanks normale ALT onder therapie, ontwikkelen
  sommigen toch cirrose.

16
Doel van de behandeling

• Remissie van het ziekteproces
• Verlenging van de overleving
• (10 jaars overleving van behandelde
  patiënten is 93)
• Vermindering van de fibrose en mogelijk ook
  "herstel" van de cirrose

17
Chronische aandoening Wanneer
behandelen?

• Volgens de richtlijnen AASLD
• Indien de transaminasen gt 10x verhoogd zijn
• Indien de transaminasen gt 5x verhoogd zijn en het
  
• ?-globuline gt 1,5 x verhoogd is
• Indien het biopt bridging necrose of
  multiacinaire necrose toont ten teken van
  ernstige ontsteking
• Indien onbehandeld 60 overlijden na 6 mnd?
• Kinderen worden altijd behandeld!

18
Chronische aandoening Wanneer
behandelen?

• In principe alle mensen met AIH behandelen.
• Maar er zijn geen grote onderzoeken waaruit je
  deze conclusie kunt trekken.
• Behandeling niet echt zinvol
• Oude mensen met normale of licht verhoogde
  transaminasen en met slechts lichte afwijkingen
  in het biopt
• Cirrose zonder ontstekingsverschijnselen
• Indien er ernstige bijkomende ziekten zijn
• Dus individuele keuze blijft mogelijk

19
Startbehandeling na stellen diagnose

• Interval prednison
  azathioprine
• week 1 70 mg/d
  50 mg/d
• week 2 60 mg/d
  50 mg/d
• week 3 50 mg/d
  100 mg/d
• week 4 40 mg/d
  100 mg/d
• week 5 30 mg/d
  100 mg/d
• week 6 25 mg/d
  100 mg/d
• week 7 20 mg/d
  100 mg/d
• week 89 15 mg/d
  100 mg/d
• week 1011 12,5 mg/d
  100 mg/d
• week 12 etc. 10 mg/d
  100 mg/d
• In principe starten met combinatietherapie

20
Vragen over de behandeling

• Moet er altijd worden gestart met een hoge
  dosering prednison?
• Is budesonide niet beter dan prednison?
• Zijn er redenen om één van de twee middelen weg
  te laten?
• Moeten de doseringen worden aangepast bij ernstig
  overgewicht?
• Moet altijd worden gestart met medicatie tegen
  botontkalking?

21
Bijwerkingen medicatie

• Prednison
• Opgezet gezicht, gewichtstoename,acné etc. 20-50
• Labiele hoge bloeddruk
• Verhoogde bloedsuikers
• Azathioprin
• Klachten over misselijkheid, eetlust verlies,
  10-20
• Verminderde functie beenmerg
• Pancreatitis
• Bij langdurig gebruik gt10 jaar wat verhoogd kans
  op kwaadaardige aandoeningen m.n. huid (3)

22
Onderhoudstherapie

• Altijd streven naar volledig normaal worden van
  de transaminasen en het IgG gehalte.
• Na 6 mnd therapie lukt dit in 40-75
• Dosering 10 mg prednison met
• 100-50 mg azathioprin of alleen azathioprin
  minimaal 2 mg/kg
• Doorgaan tot minimaal 2 jaar na normaal worden
  van de lab. waarden

23
Bloeduitslagen

• AIH patiënten zijn minder goed op de hoogte van
  hun IgG gehalte dan van de andere bloedwaarden

ASAT-gehalte (n117) Gesloten vraag
ALAT-gehalte (n119) Gesloten vraag
IgG-gehalte (n115) Gesloten vraag
24
Stoppen van de behandeling

• Indien er remissie is
• AST langdurig normaal
• normaal bilirubine en normaal ?-globuline
• normale histologie of alleen wat interface
  hepatitis,
• 
  dus altijd leverbiopt nodig
• geen symptomen aanwezig zijn
• Let op! Histologie loopt 6 tot 8 maanden achter
  op de biochemische normalisatie

25
Beloop na het stoppen van de behandeling

• Blijvende remissie slechts 20
• Relaps binnen 6 maanden 50 en binnen 3 jaar 70
• Kenmerken relaps AST? 3x normaal en/of
• oplopen ?-globuline tot 20 g/l
  
• Dus intensief controleren na het stoppen

26
Behandeling relaps

• Start initiële doseringsschema
• Daarna prednison afbouwen met 2,5 mg per dag elke
  maand tot de laagste dosering waarmee respons
  wordt bereikt
• Keuze maken voor alleen prednison, combinatie
  prednison/azathioprine of alleen azathioprine.

27
Problemen bij de behandeling

• Onvoldoende resultaat met de
  
  standaardbehandeling (incomplete respons)
• Falen van de behandeling
• Problemen met bijwerkingen van de medicatie
• In al deze gevallen therapie tijdig aanpassen,
  o.a. gebruik andere immunosuppressiva

28
Problemen bij de behandeling

• Alternatieve behandelingschemas als bv.
  azathioprin niet wordt verdragen.
• corticosteroïden met mercaptopurine
  1,5 mg/kg
• "
  cyclosporine 5-6 mg/kg
• "
  mycophenolate 1 gr 2xdd

29
Alternatieven indien behandeling duidelijk
onvoldoende resultaat geeft

• Krachtiger middelen
• Cyclosporine Tacrolimus
• Methotrexaat Cyclofosfamide
• Infliximab Rituximab
• Niet vaak nodig dus slechts ervaring bij weinig
  patiënten
• Is er
  een rol voor ursodeoxycholzuur?

30
Specifieke patiënten groepen

• Patiënten met een AIH en cirrose
• Nooit budenofalk geven
• Screenen op slokdarmspataderen
• Screenen op een HCC d.m.v. halfjaarlijkse echo

31
Specifieke patiënten groepen

• Zwangeren
• Het liefst zwanger worden als de activiteit van
  de AIH goed onder controle is.
• Onderhoudsdosering kan gehandhaafd blijven met
  een lagere azathioprin dosering
• Tijdens zwangerschap is de ziekte rustiger, na de
  bevalling meestal toename activiteit. Dit
  betekent tijdig ophogen therapie bv.. 2 weken
  voor de bevalling

32
Levertransplantatie

• Voor patiënten met eindfase van levercirrose
• Voor patiënten die bij presentatie met AIH al
  leverfalen hebben en niet reageren op hoge
  doseringen prednison
• soms ook transplantatie op kinderleeftijd nodig
  i.v.m. leverfalen
• In Europa hebben 4 van alle patiënten die
  getransplanteerd worden AIH

33
Levertransplantatie AIH

• Resultaten
• 5 jaars en 10 jaars overleving 75
• Ziekte kan terugkomen in 30
• meestal na 4 à 5 jaar
• goed met medicatie onder controle te houden,
  waarbij meestal prednison nodig is
• de Novo AIH na levertransplantatie voor andere
  aandoeningen

34
Overlap (variant) syndromen

• Er zijn kenmerken van AIH maar ook van andere
  leveraandoeningen
• Er zijn kenmerken van AIH maar er worden ook
  kenmerken gevonden die niet passen bij een AIH
• Er is nog geen consensus omtrent diagnostische
  criteria, juiste cijfers omtrent natuurlijk
  beloop etc.

35
Overlap (variant) syndromen

• Belang van de herkenning
• relatief vaak voorkomend 20
• kan van invloed zijn op gedrag van de
• aandoening, reactie op de therapie etc.
  

36
Overlap (variant) syndromen

• AIH - PBC
• kenmerken vermoeidheid, icterus /-
• transaminasen ? alk.
  fosf. gt 1,5 x
• IgG ? IgM ?
  
• AMA ANA SMA
  
• leverbiopt de
  afwijkingen passen bij een AIH en een PBC
• maar meestal is één
  ziekte dominant
• Behandeling meestal combi ursodeoxychol met
  prednison en evt. azathioprin

37
Overlap (variant) syndromen

• AIH - PSC
• kenmerken vermoeidheid, geelzucht, jeuk
• afwijkend ERCP of MRCP
• verhoging transaminasen,
  alk. fosfatase, ?GT, IgG
• ANF , pAnca
• In het leverbiopt
  kenmerken van AIH en PSC
• Deze vorm wordt nog al eens bij kinderen
  gezien
• Beeld bij jongere kinderen vaak mn AIH,
  echter ook vaak al afwijkingen aan de galwegen
  als er een MRCP gedaan wordt.

38
Auto-immuun hepatitis

• AIH studie groep sinds 2009
• Bezig met een zgn. GWAS
• Genome-Wide Association Studies
• Onderzoek naar patiënten bij wie de medicatie was
  gestopt. Bleek zelden succesvol
• Poging om gezamenlijke aanpak te bereiken bij
  nieuwe patiënten etc.