Cancers du rectum Aspects anatomopathologiques

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Cancers du rectum Aspects anatomopathologiques
Anne Chevallier Service danatomie
Pathologique Hôpital Archet
Nice, 7 Février 2014
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Cancers du rectum

• Classification histologique (OMS 2010)
  Adénocarcinomes
• Lieberkühniens
• Autres
• Colloides ou mucineux
• A cellules en bague
• Médullaires

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Cancers du rectum

• Evolution majeure du traitement du cancer
  rectal (T3-T4)
• Exérèse totale du mésorectum TME
• Traitements néo-adjuvants
• Radiothérapie
• Chimiothérapie
• Diminution de récidives locales
• Augmentation du taux de réponse tumorale
  (résécabilité)

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Rôle du pathologistePrise en charge des pièces
opératoires

• Facteurs pronostiques
• Particularités pour le rectum
• Examen macroscopique rigoureux qualité de
  lexérèse du mésorectum et échantillonnage
  précis
• Examen microscopique marge de résection
  circonférentielle (CRM) ou clairance et degré de
  réponse tumorale après traitement néoadjuvant

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Examen anatomopathologique

• Importance de la STANDARDISATION
• Examens macro et microscopiques
• Guide de pratique du Royal College of
  Pathologists 2007
• Recommendations for the reporting of surgically
  resected specimens of colorectal carcinoma
  Human Pathol Canada 2007
• Conférence de consensus du Collège des
  Pathologistes Américains 1999
• SFP , INCa (CRFS)
• Compte rendus

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Examen macroscopique

• Inspection de pièce
• au mieux lt 1 heure post chirurgie, fraîche, non
  fixée, non ouverte
• Photos

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Examen macroscopique

• Evaluation de la qualité de lexérèse du
  mésorectum (complète )

Fascia mesorecti
Quirke P et al. Lancet 1986
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Qualité de lexérèse du mésorectum

• Témoin de la qualité de la chirurgie
• Etroitement liée au risque de récidive locale
  (dépots tumoraux microscopiques laissés en place)
  

Quirke P et al. Lancet 1986
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Evaluation qualité de lexérèse du mésorectum 3
grades

Grades 3 2 1
Mésorectum Complet Presque complet Incomplet
Aspect Intact, lisse Modérément épais, irrégulier Peu épais
Plaies du mésorectum Absente, lt 5 mm gt 5 mm, musculeuse non visible Musculeuse visible
Effet de cône Absent Modéré Présent
CRM Lisse, régulière Irrégulière Irrégulière
Nagtegaal ID et al. J Clin Oncol 2002
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Qualité de lexérèse du mésorectum
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Examen macroscopique

• Pour cancer du haut rectum  exérèse du
  mésorectum jusqu'à 5cm sous pôle inférieur de la
  lésion
• Pour cancer du bas rectum avec marge distale lt
  1cm  amputation abdominopérinéale en évitant
   dissection en cône 

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Examen macroscopique

• Encrage de la surface du mésorectum

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Examen macroscopique

• Mesure de la pièce à létat frais et des marges
  longitudinales marge distale distance entre
  le pôle inférieur de la tumeur et la recoupe
  distale du rectum qui doit être ou gt 1 cm sur
  pièce non fixée et non tractée
• Ouverture de la pièce sur la face antérieure, en
  sarrêtant à 1 cm de part et dautre de la tumeur
  ou de zone lésionnelle

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Examen macroscopique

• Fixation formolée au moins 48h au mieux 72h
• Pièce débitée en tranches circulaires de 3-4 mm
  dépaisseur
• Tranches étalées (photos)

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Examen macroscopique

• Prélever
• Les échantillons tumoraux
• . au moins 5 blocs au niveau de site tumoral
  avec surface mésorectum encrée, extension max
• . si tumeur lt 3cm ou si pas de tumeur
  résiduelle, prélever la totalité de la lésion ou
  cicatrice
• . avec grandes coupes si possible
• Les limites dexérèse

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Examen macroscopique

• Prélever
• Tous les ganglions et tous les nodules du méso
  avec surface du mésorectum encrée
• Moyenne 12 ganglions/pièce recommandée (7-
  14)
• Souvent moins traitement néo adjuvant,
  particularité anatomique

ganglion
Nagtegaal ID et al. European J Cancer 2002
Rullier A et al. Am J Surg Pathol 2008
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Examen microscopiqueFacteurs histopronostiques
T,N,R

• pTNM 7 ème édition (2009)
• R Etat des limites dexérèse (CRM)

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Extension locale - T

• ypT après thérapeutique néo-adjuvante
• Seules les cellules tumorales viables sont prises
  en compte
• Extension pariétale
• T0, Tis, T1, T2, T3, T4
• T4 dépassement du fascia recti et/ou
  envahissement dun organe de voisinage
• ypT0 tumeur stérilisée fibrose ou plages
  colloides acellulaires

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Statut ganglionnaire - N

• ypN après thérapeutique néoadjuvante
• N0 pas de ganglion envahi (même si nombre de
  ganglions recommandés non ateint)
• N1 1 à 3 ganglions envahis
• N2 4 ganglions ou plus envahis
• ypNO groupe hétérogène de même pronostic
  ganglion non métastatique , ganglion stérilisé

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Statut ganglionnaire - N

• N1c  dépôt tumoral  dans le tissu adipeux
  périrectal, dans territoire de drainage
  lymphatique , sans tissu lymphatique résiduel ,
  sans métastase ganglionnaire
• Réticences de certains pour utiliser cette
  classification
• - hétérogénéité de ces lésions
• - mauvaise reproductibilité
• Micrométastases
• - Détection histologique de un ou
  plusieurs foyers tumoraux de 0,2 à 2mm N1mic
• - des amas tumoraux lt à 0,2mm ou cellules
  tumorales isolées ou détectés par
  immunohistochimie N0
• Valeur pronostique ?

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Etat des limites dexérèse - R

Hermanek P et al. TNM supplement 1993 Springer
Berlin.1993
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Etat des limites dexérèse - R
Etat des marges longitudinales et surtout de la
marge distale envahie R1 si ltou à 1mm Etat
de la CRM marge de résection circonférentielle
facteur prédictif de la récidive locale
, de survenue de métastases et de la survie
Quirke P.Lancet. 1986 Nagtegaal ID.J Clin
Oncol.2008
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CRM mesure histologique
CRM plus petite distance en mm entre la surface
du mésorectum encrée et toute structure tumorale

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CRM

• Seuil
• Marge non saine marge lt ou 1 mm R1
• Marge saine marge gt 1 mm préciser la
  clairance en mm
• Une CRM lt à 2 mm est également prédictive de
  rechute locale (Nagtegaal, 2002)
• Importance de lexamen histologique car après
  traitement néoadjuvant il n est pas toujours aisé
  se déterminer cette marge en imagerie (fibrose)

Non envahie
Cellules carcinomateuses à moins de 1mm
Envahie
Cellules carcinomateuses sur limite Envahie
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Réponse tumorale après thérapeutique néoadjuvante
plusieurs définitions

• Réduction du volume tumoral réponse pariétale
• Différence entre le pTN et ypTN diminution
• Régression tumorale réponse cellulaire
• Baisse densité cellulaire
• Modifications histologiques
• ulcérations
• calcifications
• flaques de mucus
• fibrose
• vasculopathie
• Grades

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Downstaging - pronostic

• La réduction tumorale induite par le downstaging
  permet dobtenir une CRM négative (résécabilité)
• Pour certains downstaging réponse objective
• Avantage objectivité du ypTN
• Limite faible fiabilité de évaluation
  préopératoire (surtout pour N)

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Evaluation de la régression tumorale grades

• Evaluation semi-quantitative de la proportion de
  cellules résiduelles / remaniements (territoires
  fibreux ou colloides)
• Réponse complète à absence de réponse
• Nombreux systèmes de grading
• Grade Dworak/ Mandard
• Grade de Rodel/ Ruo
• Grade de RCPath
• Ryan (Mandard modifié)
• Wheeler
• autres.

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Grades de Dworak

• grade 0 pas de régression
• grade 1 masse tumorale prédominante, peu de
  fibrose
• grade 2 quelques groupes de cellules tumorales,
  fibrose prédominante
• grade 3 très peu de cellules au sein de tissu
  fibreux avec ou sans flaques de mucus
• grade 4 pas de cellule tumorale, fibrose
  régression ou réponse totale

0
1
2
3
4
Dworak O et al, Int J Colorect Dis 1997
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Evaluation de la régression tumorale grades

• Avantage Très bon témoin à court terme de
  radiosensibilité et chimiosensibilité de la
  tumeur, en plus du downstaging
• Limites
• Dépendance / échantillonnage tumoral
• Mauvaise reproductibilité inter-observateurs
  surtout pour évaluer les régressions minimes
  Intérêt de diminuer le nombre ditems (3 plutôt
  que 5)
• Impact clinique / autres paramètres (downstaging,
  CRM)
• Non prise en compte des phénomènes de régression
  des GG initialement métastatiques

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Stérilisation tumorale ypTONO

• Aucune cellule tumorale viable identifiée dans le
  rectum ou les ganglions ypTONO
• Excellent pronostic récidive locale, survie
  sans événement
• Reliquat colloïde uniquement ?
• Collège des pathologistes américains, études
  récentes (Shia J,2011) réponse histologique
  complète
• Multiplier les prélèvements et les niveaux

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Réponses particulières au traitement

• Réponse colloïde ( 30) flaques de mucine
  renfermant ou non des cellules carcinomateuses
• Extension dans la paroi rectale variable
• Peut être objectivée dans les ganglions
• Physiopathologie débattue
• Impact pronostique controversé
• Phénotype endocrine Signification débattue

Shia et al.2002 et 2011 Rullier A et al.2005
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Autres facteurs histopronostiques

• Facteurs classiques
• Différenciation tumorale (grade 3 peu différencié
  ou haut grade)
• Type histologique  à cellules indépendantes, à
  petites cellules / médullaires , colloïde (MSI )
  
• Envahissement vasculaire
• Engainements péri nerveux
• Nouveaux facteurs
• Mode dextension expansif ou invasif (budding)
• Infiltrat lymphoïde  proposition immunoscore
  (sous population TCD3, CD8, mémoire CD45RO)

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Recherche du phénotype d'instabilité
microsatellitaire

• Instabilité beaucoup plus rares que pour colon (1
  à 3 quelque soit âge, avec ATCD familial au 1er
  degré de cancer du
• Définition défaut du système de réparation de
  bases qui entraine des non-réparations, des
  erreurs de réplication par lADN polymérase ,
  plus préférentiellement au niveau des
  microsatellites
• qui se traduisent par un phénotype
  microsatellite instable MSI, dù à une altération
  du système Mismatch Repair MMR (système de
  réparation des mésappariements des bases)
• Ces tumeurs MSI sont déficientes pour le système
  MMR dMMR
• Les autres sont MSS et proficiente pour système
  MMR pMMR
• Indications 
• Suspicion syndrome de Lynch
• Tumeurs de stade II avec facteurs de mauvais
  pronostic

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Recherche du phénotype d'instabilité
microsatellitaire

• 2 techniques complémentaires et bien corrélées
• Immunohistochimiedes protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2
• recherche dune extinction dune protéine du
  système MMR traduisant une mutation du gène
  correspondant 4 protéines qui fonctionnent en
  tandem (MLH1-PMS2MSH2-MSH6)
• si extinction du binôme MLH1-PMS2, rechercher
  mutation du gène BRAF, qui si elle existe oriente
  vers nature sporadique (et non un syndrome de
  Lynch)
• Biologie moléculaire
• Recherche d une instabilité des microsatellites
  par comparaison des microsatellites de ADN de
  tumeur avec ceux du tissu sain (taille
  différente) à l aide de plusieurs marqueurs
  microsatellites
• Problèmes après traitement
• Extinction de protéine MSH6 en immunohistochimie
  sans instabilité en biologie moléculaire
• Régression tumorale peu de cellules tumorales
  analysables pour la biologie moléculaire

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Tumeurs MSI

• Meilleur pronostic (stade II T3 T4 N0)des
  protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2
• Sensibilité aux chimiothérapies adjuvantes
  particulières 5FU (stade II T3 T4 N0)
• Souvent associées à une importante infiltration
  lymphoide
• Lien probable avec le meilleur pronostic bonne
  réponse immune antitumorale

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Recherche de Mutations KRAS /BRAF

• Technique de biologie moléculaire (régression
  tumorale)
• Indication maladie métastatique
• Recherche de Mutations KRAS/NRAS
  desprotéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2
• Protéines RAS (gène RAS protooncogène) sont
  impliquées dans les voies de signalisation de
  EGFR jouant un rôle important dans le
  développement tumoral en régulant protéines
  impliquées dans prolifération, survie, diffusion
  métastatique,angiogénèse et différentiation
  tumorale
• Statut KRAS sauvage (normal) ou muté
• Mutation (codons 12 et 13 exon 2) marqueur d
  agressivité et facteur de résistance aux
  thérapies ciblées anti EGFR
• Recherche de Mutations BRAF
• Gène BRAF est également un protooncogène
  impliqué dans les voies de signalisation
  KRAS-MAPkinase
• Mutation (V600E exon 15)facteur de résistance
  aux thérapies ciblées anti EGFR
• Chez sujet sans mutation de KRAS

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Perspectives

• Meilleures analyses des modifications induites
  par les traitements néoadjuvants
• Mieux définir la réponse complète pour pouvoir
  envisager une chirurgie dépargne rectale dans
  les tumeurs localement avancées
• Classification intégrant la régression au niveau
  des ganglions
• Mieux préciser impact clinique des anomalies
  comme réponse colloide , phénotype endocrine
• Etablissement de facteurs prédictifs de la
  réponse aux traitements
• Intérêt de la biopsie préthérapeutique pour
  biologie moléculaire

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Conclusion

• Examen anatomopathologique
• Standardisé
• Reproductible
• Pronostique Mésorectum, N,T, CRM,
  Différentiation tumorale, Emboles, Engainements,
  Réponse tumorale

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Cancers de lanusAspects anatomopathologiques
Anne Chevallier Service danatomie
Pathologique Hôpital Archet
Nice, 7 Février 2014
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Le canal anal
Définition chirurgicale de la jonction
anorectale (1 ou 2 cm au dessus de
ligne pectinée) à la jonction anocutanée
Rectum
Définition histologique de la limite
supérieure de la zone transitionnelle à la
jonction anocutanée
Sphincter interne
Muqueuse colo rectale
Zone transitionnelle
Colonnes anales
Ligne pectinée
Epithelium malpighien
Définition anatomique de la ligne pectinée à la
jonction anocutanée
Sphincter externe
Zone cutanée
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Le canal anal

• Zone supérieure muqueuse glandulaire de type
  colique
• Zone intermédiaire ou transitionnelle ATZ
• Hauteur variable
• Épithélium transitionnel
• Jonction avec muqueuse glandulaire très
  irrégulière
• Îlots de muqueuse glandulaire ou malpighienne
• Glandes anales
• Zone inférieure
• Épithélium malpighien fin, non kératinisé
• Jonction imprécise avec peau de la marge
• Mélanocytes, cellules endocrines

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La marge anale

• Pas toujours aisé de savoir si point de départ
  dans canal ou au niveau de marge
• Dernière classification OMS les distingue sur
  critères cliniques simples
• Tumeur visible ou non en totalité après traction
  douce sur les fesses
• Un cancer est péri-anal ou de la marge anale s il
  est visible entièrement après traction douce et s
  il est situé dans rayon de 5 cm autour de l anus
• Pour pathologiste , cette distinction repose sur
  renseignements cliniques
• Classification histologiques OMS 2010 pour les
  tumeurs du canal anal et tumeurs de la marge
  anales assimilées aux tumeurs cutanées

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Cancers du canal anal

• Classification histologique (OMS 2010)
  Carcinomes épidermoides (80 )
• Adénocarcinomes
• Autres  carcinomes neuroendocrines,mélanomes,
  lymphomes ...

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Carcinome épidermoïde

• Association fréquente avec HPV (Human Papilloma
  Virus)
• Terrain  Femme gt 50ans
• Facteurs de risque
• Infection à HPVHPV 16, 18  90  chez femme,
  63  chez homme
• Activité sexuelle homosexuels masculins,
  partenaires multiples, pratiques sexuelles,
  coinfections avec autres MST génitales
• Immunosuppression chronique (greffes rénales)
• Infection par le VIH, avec CD4 bas, homosexuels
  masculins
• Tabac

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Carcinome épidermoïde

• Lésions précancéreuses  intraépithéliales
• Dépistage (HIV )  Frottis anaux
• Condylomes acuminés avec néoplasie
  intraépithéliale
• Condylomes avec coinfection HPV bas et haut
  risque oncogénique immunodéprimés
• Néoplasies intraépithéliales en muqueuse plane
• HPV à haut risque
• Canal anal  AIN (néoplasie intraépithéliale
  anale)
• 2 grades préconisés aujourd'hui (AIN de bas
  grade  AIN1 et de AIN de haut grade  AIN 2 et
  3)
• Marge anale  PSIN (néoplasie intraépithéliale
  cutanée périanale) idem
• Actuellement terme générique  lésions
  intraépithéliales malpighiennes  (SIL) de bas et
  de haut grade

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Carcinome épidermoïde

• A partir de zone transitionnelle
• Sous types pouvant être mentionnés mais
  classification OMS 2010 simplifiée car manque de
  reproductibilité
• carcinomes épidermoïdes à larges cellules
  kératinisants,
• carcinomes épidermoïdes à larges cellules non
  kératinisants,
• Carcinomes basaloides (ex cloacogeniques
  transitionnels)
• Sous types de mauvais pronostic
• Carcinome anaplasique à petites cellules
• Carcinomes épidermoides avec microkystes mucineux
• Versant cutané  carcinome épidermoide périanal
  de meilleur pronostic

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Carcinome épidermoïde

• Traitement le plus souvent non chirurgical ,
  conservateur avec utilisation de
  radiochimiothérapie pour les plus grosses tumeurs
  
• Biopsie préthérapeutique
• Difficultés d évaluer un reliquat tumoral post
  thérapeutique  biopsie non recommandée
• Pronostic  TNM 7ème édition
• Stade T  taille
• Statut Ganglionnaire

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Carcinome verruqueux

• Condylome géant ou tumeur de Buschke-Lowenstein
• Lésion végétante en chou fleur de grande taille (
  12cm)
• HPV 6 - 11
• Pronostic  TNM 7ème édition
• Localement agressif
• Pas de métastase

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Carcinomes basocellulaires de la marge anales

• Non associés à HPV
• A différencier des carcinomes épidermoides 
  pronostic différent
• Traitement par chirurgie locale
• Pas ou très rares métastases
• IHC
• BerEp4

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Adénocarcinomes

• ADK en muqueuse anale
• De type colorectal
• Développé dans ilots de muqueuse glandulaire de
  zone transitionnelle
• ADK périanal
• ADK des glandes anales
• ADK sur fistules anorectales   fistulovégétant 
  

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Maladie de paget

• Lésion précancéreuse ADK intraépithélial
• 2 entités
• Soit associée à un tumeur maligne 50  ADK
  colorectal   extension pagétoide de la tumeur
  invasive
• Soit isolée 50   risque de récidive et
  d'invasion

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Conclusion

• Cancers de l'anus
• Carcinomes épidermoides
• HPV
• Lésions précancéreuses
• Dépistage par Frottis