Geen diatitel

1

MEDICATIE VOOR LUTS
Prof. Dr. K. Everaert, MD, PhD Functionele
Urologie Universitair ziekenhuis Gent
2
BLAAS CONTRACTILITEIT BLAAS CONTRACTILITEIT TO
NUS SFINCTERAPPARAAT TONUS SFINCTERAPPARAAT
RPS
Everaert K.
3
BETANECHOL CHLORIDE Muscaran Myocholine
Glennwood Ubretid
s.c. - p.o. p.o. p.o.
ZWETEN ROODHEID KRAMPEN DIARREE NAUSEA
RPS
Everaert K.
4
Anticholinergica
Oxybutinine Ditropan, Dridase Tolderodine
Detrusitol, Detrusitol Retard Solufenacine
Vesicare Oxyphencyclimine Imipramine Tofranyl
Spierrelaxantia
Flavoxate Urispas
Bijwerkingen droge mond, constipatie,
accomodatie stoornissen, centrale bijwerkingen,
glaucoom, carries
RPS
Everaert K.
5
Pharmacotherapie anticholinergica bij de
geriatrische patiënt

• Constipatie
• fecale impactie
• Wazig zicht
• Droge monde
• carries
• Cognitieve achteruitgang
• Aggressie

Nevenwerkingen meer frequent, bij lagere dosis,
meer uitgesproken en met grotere impact
Lamy PP. Drugs and Aging. 19911385-404. Mintzer
and Burns. J R Soc Med. 200093457-462.
6
Anticholinergica en potentieel cognitieve
achteruitgang

• Acetylcholine is belangrijke mediator voor korte
  termijn geheugen
• Ook andere medicatie kan cognitieve achteruitgang
  veroorzaken (antihistaminica, antispasmodica,
  anti-psychotica)
• Dubbel blind, placebo gecontroleerde crossover
  studie placebo, oxybutynine 5 mg en 10 mg (n
  12 gezonde vrijwilligers, leeftijd 6576)
• Pleidooi voor tolterodine, solifenacin

Drachman DA, et al. Neurobiol Aging.
1980139-43. Katz IR, et al. J Am Geriatr
Soc.1998468-13.
7
Urinaire anticholinergica en cardiaal risico bij
patiënten met OAB

• Retrospectieve cohort analyse
• 14.638 patiënten met urge incontinentie
• ?65 jaar mediane leeftijd 79j
• Resultaten geen associatie tussen gebruik
  urinaire anticholinergica en verhoogd risico op
  ventriculaire arrythmie of plotse dood

Wang PS et al. J Am Geriatr Soc. 200250117-124.
8
Receptor Selectiviteit van anticholinergica
Subtype TolterodineKi (nM) OxybutyninKi (nM) DarifenacinKi (nM)
M1 3.0 2.4 35.0
M2 3.8 6.7 56.0
M3 3.4 0.67 1.2
M4 5.0 2.0 18.0
M5 3.4 11.0 9.0
Lager cijfer hogere receptor selectiviteit fase
3 studies veelbelovend
Adapted from Gillberg et al., 1998 Nilvebrant
et al., 1997.
9
Passieve diffusie over de bloedhersenbarrière
Vasculature
CNS
BBB

• ? Lipofiel,? diffusie
• ? lading/polariteit, binding aan waterstof, ?
  diffusie
• ? Moleculaire afmeting,? diffusie

Pardridge WM. J Neurochem. 1998701781-92.
Habgood MD, et al. Cell Mol Neurobiol.
200020231-52.
10
Anticholinergica passage door bloedhersenbarrière
Vasculature
CNS
BBB
High lipophilicity, neutral, relatively small
molecular structure
Oxybutynin
Low lipophilicity, charged, relatively bulky
molecular structure

Tolterodine/active metabolite








Highly polar
Trospium chloride















Dimpfel W. J Urol 2000163(4)226 abstract.
11
Receptor/orgaan Selectiviteit van
anticholinergica

• Solufenacin (Vesicare)
• M 2-3 selectiviteit (x 2 vs oxy, x 4 vs tolter,
  ltlt darif)
• blaas versus speekselklieren (3 x hoger vs alle
  andere)
• selectiviteit bij dier en mens (phase 2-3)
• - Bij dieren geen centrale symptomen tot 3 mg/kg

12
Oxybutinine TDS

• Kentera (UCB)
• Minder bijwerkingen door minder
  N-deoxymetabolieten
• Klinische studies minder spectaculair
• Sinds kort op de markt in België

Darifenacine

• Emselex (Novartis), uitgesproken
  receptorspecifiek

Trospium chloride

• Regurin (Madaus), orgaanspecifiek, goedkoop!!!!

13
Vanilloieden Capsaicine, Resiniferatoxine (RTX)
Via vanilloied receptoren op C-vezels neurogene
OAB en Blaaspijn blokkeren, werkt niet voor
idiopatische OAB.
Via vanilloied recepto
Conotoxine (uit slakken)
Blokkeert nicotine receptoren sfincter paralyse
Botuline toxine Botox, Disport
Blokkeert niet enkel Ac Col maar ook
norepinephrine, ATP, sub P, CGRP, ATP, NO,
glutamaat release Vandaar effect bij idiop OAB,
hyperreflexie en IC
RPS
Everaert K.
14
Publicaties bij neurogene blaas

• BT-A for treating detrusor hyperreflexia in
  spinal cord injured patients a new alternative
  to anticholinergic drugs? Preliminary results.
  Schurch B, Stöhrer M, Kramer G, Schmid D, Gaul G,
  Hauri D. J Urol 2000164692-7.
• BT is a safe and effective treatment for
  neurogenic urinary incontinence results from a
  randomised, placebo controlled study. Schurch b,
  de Sèze M, Denys P, Chartier Kastler E, Haab F,
  Everaert K, Plante P, Perrouin-Verbe B, Kumar C,
  Fraczek S, Brin M. J Urol 2005 174(1)196-200.
• Trial with non-neurogenic patients under study

15
Results UI Episodes

Reduction in number of UI episodes compared to
baseline ()

plt0.05 for differences between BTX (BOTOX)
group and placebo plt0.05 for difference
within-group changes from baseline
16
Results Urodynamics MCC
300 U BTX
200 U BTX
Placebo

Mean increase in MCC from baseline (ml)

plt0.05 for within-group changes from baseline
plt0.05 for pairwise contrasts between BTX
(BOTOX) groups versus placebo
17
Results Urodynamics MDP
300 U BTX
200 U BTX
Placebo

Mean reduction in MDP (cmH2O)

plt0.05 for within-group changes from baseline
plt0.05 for pairwise contrasts between BTX
(BOTOX) groups versus placebo
18
Results Quality of Life
300 U BTX
200 U BTX
Placebo

Increase in Total I-QoL Score from baseline ()

Week 2
Week 6
Week 12
Week 18
Week 24
plt0.05 for pairwise contrasts between BTX
(BOTOX) groups and placebo p0.002 for
within-group differences from baseline
19
Solifenacin Effect on Incontinence, Urgency and
Volume Voided
Volume voided/micturition
Incontinence/24 hr Urgency/24 hr
50
4

40

3


30
Mean decrease in numbers

2
Mean increase (ml)


20
1
10
0
0
Baseline 2.7 2.7 2.6 2.3
5.3 5.8 5.8 5.4
144 150 147 147
Solifenacin 5 mg
Solifenacin 10 mg
Tolterodine 2 mg bd
Placebo
P Values lt0.05 lt0.01 lt 0.001
Chapple et al BJU 2004 93303-310
20
Publicaties niet neurogeen?

• 10-tal rapporten
• geen duidelijkheid over dosis (wellicht 50-150
  units Botox of
• 250 units Disport), injectieplaats, aantal
  injecties, veiligheid
• geen bewijs van veiligheid risico op urine
  retentie is reëel, cave
• bejaarden
• antidepressiva
• Parkinson, hernia, latente MS
• BPH, prolaps
• kan onder lokale anesthesie en poliklinisch
• maakt van een niet neurogene blaas een neurogene
  blaas

21
EPHEDRINE, PSEUDO EPHEDRINE, NOREPHIDRINE,
PHENYLPROPANOLAMINE IMIPRAMINE
DULOXETINE
?
Clarinase Cirrus ...
?
?
Tofranyl Yentreve
RPS
Everaert K.
22
Alfa receptor blokkers Omic, Hytrin,
Xatral Bijwerkingen hypotensie, sufheid,
orthostatisme Baclofen (Lioresal),
benzodiazepines (Valium) Bijwerkingen
veralgemeende spierzwakte, sufheid Botuline
toxine in de sfincter 3-4 maand effect zelden
SI effect op mictie en pijn klachten
?
?
?
RPS
Everaert K.
23
OESTROGENEN
OESTROGENEN
EBM geen effect!
P.O. TRANSDERMAAL VAGINAAL
Aacifemine, Premazin Extraderm, Systen,
Oestrogel Aacifemine, Premazin
P.O. TRANSDERMAAL VAGINAAL
Aacifemine, Premazin Extraderm, Systen,
Oestrogel Aacifemine, Premazin
TONUS BEKKENBODEM SLIJMVLIES VAGINA EN
BLAAS BLAASPRIKKELING
TONUS BEKKENBODEM SLIJMVLIES VAGINA EN
BLAAS BLAASPRIKKELING
24
Antidepressiva
TRICYCLISCHE ANTIDEPRESSIVA imipramine antichol
inerg betamimetisch alfamimetisch centraal
effect? antidiuretisch? Bijw droge mond,
constipatie, orthostatisme, cardiotoxicicteit S
SRI duloxetine verhoogt sfinctertonus
(centraal) bewezen effect op OAB
(centraal) Bijw nausea, seksuele dysfunctie
?
?
RPS
Everaert K.
25
DMSO (25-50) lokaal anti-inflammatoir pijnlijk
vergt instillatie stinkt vreselijk berust op
empirie Redomex (diffucaps 25-75 mg/d)
RPS
Everaert K.
26
NOCTURIE desmopressinemeta-analyse

• Bewezen vermindering nocturie, nachtelijke
  polyurie en verbetering QOL
• Risico hyponatriëmie 7.6 (3-20)
• - korte follow-up!
• - cardiale, renale co-morbiditeit exclusie -
  geen andere medicatie die hyponatriëmie kan
  veroorzaken
• Voorzichtigheid en monitoring aangewezen
• monitoring!! bloedanalyse dag 3 en 7
• Minirin (1-4 puffs bij slapengaan), Desmopressine
  Ferring (1-2 pillen 1 uur voor slapengaan)

Weatherall M. J Neurourol Urodyn 200423302-305.
27
Reductie in nocturie episodes bij behandeling met
solifenacin

Solifenacin Exposure Time (weeks)
Median baseline 1.7 episodes/day
Median Change ()
-50
Yamanouchi Data on File
28
Complete Remissie van nocturie bij behandeling
met solifenacine
23.5
Percent
Solifenacin Exposure Time (weeks)
For nocturia, a subject in remission is defined
as one who had at least one episode of nocturia
at baseline but no episodes of nocturia during
the specified on-treatment diary period.
Yamanouchi Data on File