Geen diatitel

1
A pharmacologists view of CNS therapeutics
inactivation reuptake
transmitter release
pharmacological response
impulse conduction
receptor density signal transduction
synthesis storage
2
Literatuur PSYCHOFARMACA

• Essential Psychopharmacology
• Stephan M. Stahl
• Second edition, Cambridge University Press, 2000
• Hele boek

Farmacologie Sitsen, Breimer, Cools, Saxena,
Smits en Wimersma-Greidanus Uitgeverij Bunge
1996 Hoofdstuk 3 centrale zenuwstelsel
3
Psychofarmaca

• Neurotransmitters en neurotransmissie
• algemene aspecten psychofarmaca
• specifieke aspecten sub-groepen
• neurobiologische kenmerken
• werkingsmechanismen farmaca
• klinische toepassingen
• bijwerkingen

4
NEUROTRANSMITTERS
5
Factoren van belang bij centraal werkende farmaca

• BBB blood brain barrier opname bevorderend is
• grootte lt 3 A vrije passage
• ontbreken van een electrische lading
  (fysiostigmine)
• lipofiele eigenschappen van stoffen (haloperidol)
• aanwezigheid specifiek opname systeem (l-dopa)
• targeting tot bepaalde neuronale structuren ?
• perifere bijwerkingen
• interacties
• farmacodynamisch receptorveranderingen
• farmacokinetisch ophoping/enzym-remming

6
Serotonerge synaps
Serotonine (5-Hydroxytryptamine)
Tryptofaan 5-HTP 5-HT
Ca
Tryptofaan hydroxylase
Ca
uptake 1
5-HTP decarboxylase
cAMP
Adenylate cyclase
MAO
ATP
-
5-HIAA

ß2
exocytose
?2
Presynaptic receptors

5HT
5HT1
diffusion
5HT
uptake 2
5HT2
5HT1
5HT3,4,5
Postsynaptic receptors
7
Aangrijpingspunten Psychofarmaca
1. geleiding axon 2. valse transmitter 3.
synthese transmitter 4. verdringing uit
vesicel 5. blokkade exocytose 6. blokkade
calcium 7 presynaptisch a(nta)gonist 8.
postsynaptisch a(nta)gonist 9. blokkade
afbraak 10. blokkade heropname 11. blokkade
opname in vesicel
1
10
2
9
11
3
afbraak
4
7
Ca
5
6

9
8
afbraak
8
Aangrijpingspunten psychofarmaca
9
(No Transcript)
10
Psychofarmaca indeling

• Anxiolytica
• Hypnotica en sedativa
• Antidepressiva
• Antipsychotica
• Lithium zouten
• Psychostimulantia
• Psychotomimetica

11
the pharmacology of anxiety
Anxiogenic drugs
Anxiolytic drugs
GABA inhibitory interneuron

• Stimuli
• lactate
• CO2
• caffeine

GABA A receptor
12
Mechanisme van Angstprocessen

• GABA
• diffuus verspreid
• benzodiazepine receptoren in cerebellum /
  hippocampus
• Serotonine
• dorsale raphe kern
• projecties naar basale ganglia en amygdala
• anticipatie en vermijdingsgedrag
• mediane raphe kern
• projecties naar hippocampus, thalamus en
  neocortex en locus coeruleus (NA-kern autonome
  effecten ?)
• Angstpatienten
• verhoogde gevoeligheid voor CO2 en
  cholecystokinine (CCK)

13
Middelen voor angstbestrijding

• Benzodiazepinen GABAA agonisten
• 5-HT1A-agonisten buspiron
• Tricyclische antidepressiva
• Selectieve serotonine-heropname remmers
• MAOA remmers moclobemide
• Beta-blokkers
• Nieuwe farmaca
• Overigen (oud)
• Hydroxyzine geringe anxiolyse antihistaminicum
  (dermatologie)
• Meprobamaat (vnl. sedatie)
• Opipramol (vnl. sedatie)

14
GABA-erge synaps
GABA (?-aminoboterzuur)
Glutamine Glutamaat GABA
Glutamine decarboxylase
Ca
uptake 1
Glutamaat decarboxylase
Ca
GLU
exocytose
Presynaptic modulation

GABA
diffusion
GABA
uptake 2
GABAA
GABAB
Postsynaptic receptors
G-protein
Ion-channel
15
GABAA receptor
GABA-erg interneuron
Cl-
(-)
Barbituraten
GABA
()
effect
BZ
Picrotoxin

• Chloride kanaal opening hyperpolarizatie
• gevormd door 5 transmembraaneiwitten meestal
  2?, ?,2 ?
• (?1-6, ?1-4, ?1-4, ?1, ?1 en ?1) subunits (?1
  en ?1-3 )
• eiwit-samenstelling van receptor verschilt per
  weefsel/locatie
• GABA bindt aan ? eiwitten, ethanol bindt aan ?
  eiwitten
• benzodiazepines (BZ) binden aan ? eiwitten

16
Benzodiazepinen

• Anxiolytische werking
• Sederende en hypnotische werking
• Anticonvulsieve werking
• Spierrelaxerende werking
• Anxiolytica langwerkend T1/2 gt12 uur
• Hypnotica kortwerkend T1/2 3-6 uur
• Profylaxe alcohol onthoudingsverschijnselen
• Anti-epileptica
• Koortsconvulsies bij kinderen lt3 jaar

DOSERING
17
In NL verkrijgbare benzodiazepinen
stofnaam
merknaam

• Alprazolam
• Bromazepam
• Brotizolam
• Clabazam
• Clorazepaat
• Diazepam
• Flunitrazepam
• Flurazepam
• Loprazolam
• Lorazepam
• Lormetazepam
• Nitrazepam
• Oxazepam
• Triazolam
• Zopiclon

• Xanax
• Lexotanil
• Lendormin
• Frisium
• Tranxene
• Valium
• Rophypnol
• Dalmadorm
• Dormonoct
• Temesta
• Loramet, Noctamid
• Mogadon
• Seresta
• Halcion
• Imovane

18
Benzodiazepinen bijwerkingen

• Afvlakking psychisch functioneren, dufheid
• Concentratie stoornis, afname alertheid en
  motorische vaardigheid (cave
  autorijden)
• Paradoxale reactie rusteloosheid, agitatie,
  hallucinaties, wanen, agressief gedrag vooral
  bij ouderen, jongeren en drugsverslaafden (cave
  Rohypnolflunitrazepam)
• Afhankelijkheid abstinentieverschijnselen
• Rebound gedrag meer angst/slapeloosheid (bij
  zeer kortwerkende)
• Amnesie
• Cave interacties met alcohol en andere
  psychotrope stoffen

19
Benzodiazepinen

• Meest voorgeschreven geneesmiddelen in NL
• 12.000.000 recepten 150-200 miljoen euros
• 10 van de bevolking heeft BZ als
  slaap/kalmeringsmiddel
• 1/3 van deze groep gebruikt BZ gt 6 maanden
• Vrouwen 2 x zoveel als mannen
• Vooral mensen ouder dan 60 jaar
• angst voor vallen, criminaliteit, geheugenverlies
• BZ als bijwerking geheugenverlies spierzwakte
• schatting 1450 heupfracturen door BZ / jaar
• BZ staan op de 126-lijst van ziekenfonds raad
• omstreden behandelingen

20
Buspiron

• Werking
• partiele 5-HT1A agonist, presynaptische remming
  van activiteit dorsale raphe kernen
• postsynaptische remming van 5-HT1A en D2
  receptoren in mediane raphe kern gering
  antidepressief effect ?
• Voordeel
• geen sedatie, spierverslapping of centrale
  depressie
• Nadeel
• langzaam intredende werking (2-3 weken)
• Bijwerkingen
• misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn

21
5-HT AUTORECEPTORS
Somatodendritic Autoreceptor
Presynaptic Autoreceptor
5-HT1A
5-HT1D human
5-HT1
5-HT
5-HT2
5-HT3
L-tryptofaan
5-HT1B rodent
Function inhibition of transmission, via IPSP
or decrease of 5-HT release
22
Middelen bij Angststoornissen
GAS gegeneraliseerde angststoornis, PS
paniekstoornis OCS obsessief compulsieve
stoornis, SF sociale fobie
23
Kenmerken Pathogenese van Psychosen

• Type 1 Type 2
• symptomen positieve negatieve
• begin acuut sluipend
• beloop in aanvallen chronisch slechter
• denkprocessen normaal verminderd
• sociaal tussen aanvallen voortdurend
• functioneren in redelijk/goed slecht
• antipsychotische goed slecht
• respons

Genetische factoren een-eiige tweeling (60
) twee-eiige- tweeling (10)
Betrokkenheid virussen geboren in jan-maart
grotere kans op psychosen
Rol voor Dopaminerge hyperactiviteit amfetaminen
lokken psychosen uit
24
Werking Antipsychotica

• Psychisch
• antipyschotisch
• sederend
• Motorisch
• extrapyramidale bewegingsstoornissen
• Vegetatief
• anti-emetisch
• hypotensief
• hormonaal

25
Receptorprofiel Antipsychotica
26
Antipsychotica bijwerkingen
27
Omvang van depressies in Nederland

• Chronische ziekten
• 5de plaats 300.000 gevallen / jaar
• Kortdurende ziekten
• 9de plaats 200.000 gevallen / jaar
• Doodsoorzaken met grootste verlies van
  levensjaren
• 8ste plaats suicide ? / jaar
• Depri ?
• seizoens-, vakantie-, postnatale-, puber- ?

28
Kenmerken vitale depressie

• sombere stemming
• motorische remming
• extreme vermoeidheid / doorslaapstoornis
• schuldgevoelens / suicidale gedachten
• concentratiestoornis
• agitatie / agressie
• anhedonie / vermindering libido
• verandering eetlust / anorexie /boulimia
• dag / seizoen schommelingen

29
Biologische aspekten bij de pathophysiologie van
depressie

• Mono-amine hypothese
• gestoorde funktie van 5-HT en/of NA in delen
  van hersenen.
• NA energie, lust,
• 5-HT/NA slaap/angst
• 5-HT stemming
• Bunney 1965, Coppen 1967

• HPA-as hypothese
• Hypothalamus (PVN, SON, SCN) met als transmitters
  CRH, AVP
• Pituitary (ACTH)
• Adrenal (vergroot bij suicide)
• hyperactiviteit in het HPA systeem relatie met
  stress
• Swaab et al. NHI, Amsterdam

Vasculair verminderde doorbloeding hersendelen ?
30
Antidepressive therapie

• Farmacologisch
• grootste effectiviteit bij vitale depressie
• ondersteunend bij andere therapiën
• Psychotherapeutisch
• ECT elektroconvulsieve therapie
• TMS Transcraniale magnetische stimulatie

31
Indeling Antidepressiva

• Tricyclische antidepressiva (TCAs)
• (o.a. imipramine, nortryptiline, doxepine)
• Selectieve serotonine heropname remmers (SSRIs
  fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)
• MAOA-remmer (moclobemide reversibele en
  selectieve remming van 5-HT en NA afbraak)
• Atypische antidepressiva
• mianserine, mirtazapine, nefazodon, trazodon
• Lithium stemmings-stabiliserend, als profylaxe
  bij manisch-depressieve patienten.

32
Tricyclische Antidepressiva
33
Affiniteit van antidepressiva voor 5-HT en NA
NARI
SNRI
SSRI
34
Werkingsmechanisme van Antidepressiva

• Korte termijn effecten
• verhoogde beschikbaarheid van NA en 5-HT
• interactie met andere receptoren, met als gevolg
  dat ook de negatieve effecten (bijwerkingen)
  direct optreden
• Lange termijn effecten (adaptieve processen)
• down regulatie van receptoren m.n. beta-
  adrenerg
• verandering in second messengers c-AMP,
  CaM-kinase, MAP-kinase
• interactie met DNA productie nieuwe proteinen

35
Mechanisms of (adrenergic) receptor
desensitization
extracellular
intracellular
GS
PO3
agonist
PKA
PO3
PO3
PO3
SEQUESTRATION
PHOSPHORYLATION
DOWN REGULATION
36
Antidepressiva bijwerkingen

• Algemeen
• euforie, (versterking) depressieve agitatie,
  uitlokken manie (NB suicide)
• TCAs
• stimulering motoriek (desipramine en
  nortryptiline)
• anticholinerg droge mond, duizeligheid, mictie
  en erectiestoornissen
• locaal anesthetisch aritmien (contraindicatie
  recent hartinfarct)
• SSRIs
• maagdarm klachten, hoofdpijn, migraine
• agitatie, sexuele disfunctie
  (fluoxetineProzac 30-70)
• interacties met geneesmiddelen die afgebroken
  worden door P450-systemen
• MAOA overdosering, langdurige aspecifieke MAO
  remming tyramine
• Overige sedatie en orthostatische hypotensie

37
Lithium Li-carbonaat - Li-citraat

• Indicaties
• acute manie
• profylaxe van bipolaire stoornis (gt10 jaar)
• Werkingsmechanisme
• membraaneffect ?, remming GSK-3 ?
• Nauwe therapeutische breedte
• regelmatig bloedspiegels bepalen, NB compliantie
• Bijwerkingen
• gastro-intestinaal misselijkheid, diarree
• dermatologisch acne, haaruitval, psoriasis
• neurologisch tremor, ataxie
• overige o.a. dorst, vermoeidheid, struma