Parameter f

1
Parameter für den ersten antibiotischen
TherapieansatzPharmakokinetik und
ResistenzenEinfluß auf die Antibiotikaauswahl ?

• Rainer Gattringer
• Univ.- Klinik f. Innere Medizin I
• Abteilung f. Infektionen u. Chemotherapie
• AKH-Wien

2
Steigende Resistenzraten

• - Italien
• 36 Makrolid-Resistenz bei Pneumokokken
• - Spanien
• 42 Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken
• - Carbapenem-Resistenz bei Pseudomonas
• aeruginosa u. Acinetobacter spp.
• - Plasmid kodierte Linezolidresistenz bei S.
  aureus

3
Zunehmende Zahl an multiresistenten Keimen !!!
4

• (Über)Gebrauch von Antibiotika führt zu
  Resistenzen
• Neue Substanzen sind aufgrund Resistenzproblematik
  en entwickelt worden
• Interesse der Firmen neue Substanzen zu
  entwickeln geht zurück
• Umso wichtiger vorhandene Substanzen optimal und
  schonend zu nützen

5

• The WHO Global Strategy for Containment of
  Antimicrobial Resistance defines the appropriate
  use of antimicrobials as the cost-effective use
  which maximizes clinical therapeutic effect while
  minimizing both drug-related toxicity and the
  development of antimicrobial resistance
• (http//www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Stra
  tegy_English.pdf)

6
Vernünftiger Einsatz von Antibiotika

• Ideally antibiotic therapy should be directed by
  culture and knowledge of local susceptibility
  patterns
• Weber DJ Int J Infect Dis 2006 Sep Suppl
  2 s17 24
• Narrow-spectrum penicillins are associated with
  lower resistance rates
• Mera RM et al., Microb Drug Resist 200
  12(3) 158-63
• For effective treatment of infectious diseases,
  it is extremely important to reach
  pharmacologically active drug concentrations at
  the site of action .
• Food and Drug Administration. 1998.
• Guidance for industry. Developing
  antimicrobial drugs
• general considerations for clinical trials.
  Draft guidance.

7

• In ca. 30 kann
• kein mikrobiologisch gesicherte
  Infektionsnachweis geführt werden obwohl eine
  Infektion nach klinischen Kriterien
• wahrscheinlich ist
• Alberti et al. 2002

8
Vor Beginn der Therapie

• Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten
• Wie ist die Resistenzlage
• Welche Antibiotika wurden bereits verabreicht

9
Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten

• Wo vermutet man die Infektion
• Vorerkrankungen
• (TX, Immunkompromitiert)
• Ambulant, nosocomial
• Anamnese
• (C2H5OH von Wo kommt Patient)

10
Vor Beginn der Therapie

• Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten
• Wie ist die Resistenzlage
• Welche Antibiotika wurden bereits verabreicht

11
Wie ist die Resistenzlage

• Nicht nur in Österreich
• Nähere Umgebung
• Vor allem auf der eigenen Station
• MRSA - oder ESBL Problem ?
• Müssen sie breitest beginnen und dann
  DEESKALIEREN?

12
Mikrobiologische Diagnostik durchführen

• Abnahme von Blutkulturen
• Harngewinnung (Antigen, Kultur)
• Stuhlproben
• Sputum oder Lavage

13
Vor Beginn der Therapie

• Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten
• Wie ist die Resistenzlage
• Welche Antibiotika wurden bereits verabreicht
• ..prior hospitalisation and antibiotic use mabey
  contributes to development of early onset
  pneumonia due to multiresistant organism
  Ibrahim et al. 2000 Chest

14
Der erste Schuß sollte treffen !

• Early goal directed therapy provides significant
  benefits with respect in outcome in patients with
  severe sepsis or septic shock.
• Rivers E NEJM 2006

15
Vernünftiger Einsatz von Antibiotika

• Ideally antibiotic therapy should be directed by
  culture and knowledge of local susceptibility
  patterns
• Weber DJ Int J Infect Dis 2006 Sep Suppl
  2 s17 24
• Narrow-spectrum penicillins are associated with
  lower resistance rates
• Mera RM et al., Microb Drug Resist 200
  12(3) 158-63
• For effective treatment of infectious diseases,
  it is extremely important to reach
  pharmacologically active drug concentrations at
  the site of action .
• Food and Drug Administration. 1998.
• Guidance for industry. Developing
  antimicrobial drugs
• general considerations for clinical trials.
  Draft guidance.

16
Pharmakokinetik/Pharmakodynamik

• Die Wirkung des Lebewesens auf das Pharmakon
  Pharmakokinetik

• Die Wirkung des Pharmakons auf das Lebewesen
  Pharmakodynamik

Mit der Applikation eines Pharmakons beginnt die
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
17
Pharmakokinetik/Pharmakodynamik

• Patient
• Drug Organismus

Toxizität
Immunantwort
Pharmakokinetik
Infektion
Empfindlichkeit
Pharmakodynamik
18
Zwei Arten der antibakteriellen Wirkung

• Konzentrations-abhängige Wirkung
• C max
• Zeit-abhängige Wirkung
• T gtMIC

19
Cmax
TgtMIC
20
Maximale Konzentration
21
T gt MIC
22
Konzentrations-abhängige Wirkung

• Aminoglykoside
• Fluoro-quinolone

• Amikacin (Biklin)
• Tobramycin (Tobrasix)
• Refobacin (Gentamicin)
• Certomycin (Netilmicin)

• Ciprofloxacin (Ciproxin)
• Levofloxacin (Tavanic)
• Ofloxacin (Tarivid)
• Moxifloxacin (Avelox)

23
Zeit-abhängige Wirkung

• Beta-laktame
• Penicilline
• Cephalosporine
• Fosfomycin
• Glykopeptide
• Linezolid
• Makrolide

• Piperacillin (Tazonam)
• Cefpirome (Cefrom)
• Ceftriaxon (Rocephin)
• Ceftazidim (Fortum)

• Vancomycin (Lilly)
• Teicoplanin (Targocid)

• Clarithromycin (Klacid)
• Azithromycin (Zithromax)
• Telithromycin (Ketek)

24
Entscheidend für eine erfolgreiche
antimikrobielle Therapie

• Ausreichende Konzentrationen des
• verabreichten Antibiotikums
• am Infektionsort !

25
Plasma Konzentrationen Konzentration am
Wirkort
26
Plasma- und Gewebskonzentrationen
Gattringer et al., AAC, 2004
27
Plasma- und Gewebskonzentrationen
Joukhadar et al. (2001)
28
Gewebskonzentrationen

• Gewebskonzentrationen abhängig vom
• Penetrationsverhalten eines Antibiotikums
• - Größe des Moleküls
• - Ausmaß der Plasmaproteinbindung
• - pH-Wert von Körperflüssigkeiten
• - Organdurchblutung/Vaskularisation
• - Fettlöslichkeit

29
Relative Molekülmasse
Antibiotikum Relative Molekülmasse
Fosfomycin 180
ß-Lactame 300 600
Ciprofloxacin 331
Vancomycin 1449
Linezolid 340
Teicoplanin 1993
30
Plasmaproteinbindung

• Plasmaproteinbindung (PPB)
• Nur der freie, nicht gebundene Teil eines
  Antibiotikums diffundiert in das Gewebe
• Wünschenswert
• niedrige Plasmaproteinbindung

31
Plasmaproteinbindung
Antibiotikum Plasmaproteinbindung
Fosfomycin 0
ß-Lactame 10-90
Ciprofloxacin 30
Vancomycin 10-50
Linezolid 30
Teicoplanin 90
32
Plasmaproteinbindung

• Cave !
• PPB eines bestimmten Medikaments kann in
  klinischer Praxis von den in der Literatur als
  festen Werten angegebenen beträchtlich abweichen
• Unter pathologischen Verhältnissen verändert sich
  das Ausmaß der Bindung eines Antibiotikums an die
  Plasmaproteine

33
Plasmaproteinbindung

• Ceftriaxon
• Plasmaeiweißbindung 90
• (gemessen bei gesunden Probanden)
• Bei septischen Patienten
• Plasmaeiweißbindung 1 - 60
• Joynt et al. 2001

34
Organdurchblutung

• Schlechte Durchblutung
• Niedrige Antibiotikakonzentrationen
• am Wirkort
• Therapieversagen

35
Fettlöslichkeit/Lipophilie

• Fettlöslichkeit wird durch den
• Octanol-Wasser (O/W) Verteilungskoeffizienten
  beschrieben
• Je höher dieser Parameter einer Substanz
• desto größer Anteil in der Octanolfraktion einer
  Testlösung und somit ihrer Lipophilie
• Lipophile Substanzen penetrieren leichter die
  Zellmembranen
• Wichtig bei Penetration in das ZNS

36
Frage

• Warum ist manchmal die antimikrobielle Therapie
  beim septischen Patienten nicht erfolgreich,
  obwohl ein sensibler Erreger bekannt ist?

37

• Antibiotikadosierungen
• basieren sehr oft auf Daten
• von Patienten,
• die nicht kritisch krank waren

38
Gesund versus kritisch krank !
39
Pathophysiologische Veränderungen

• führen zu
• Änderungen
• der Verteilung
• und
• Elimination

40
Einfluß auf Antibiotikakonzentrationen

• Gewebsminderperfusion der Muskulatur und Haut
• Abfall des Plasmaalbumins
• Änderung der Proteinbindung
• Erhöhtes Verteilungsvolumen
• Hochregulation von aktiven Transportmechanismen
• (Membran-P-Glykoprotein)
• Veränderte Metabolisierung
• in Niere und Leber

41
Einfluß auf Antibiotikakonzentrationen

• third spacing
• Capillary leak
• Shift von Volumen und Plasmaproteine
• in den extravasculären Raum

42
SEPSIS
Organ- versagen
Erhöhter Herzindex
Erhöhte Kapillarpermeabilität
Erhöhte Clearance
Erhöhtes Verteilungsvolumen
Verlängerte Halbwertszeiten
Verminderte Clearance
Niedrigere AB-Konzentrationen
Erhöhte AB-Konzentrationen
43
Veränderung der Pharmakokinetik von AB beim
kritisch Kranken in vielen Studien gezeigt

• Triginer et al. Intens Care Medicine 1990
• McKindley et al. Arch Surg 1995
• Tam et al. JAC 2002
• Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002
• Studien über Plasmaspiegel
• Punktuelle Messungen
• keine pharmakokinetischen Profile

44
Plasma Konzentrationen Konzentration am
Wirkort
45
Wichtig!

• Daten über Konzentrationen des AB im Gewebe

46
Plasma- und Gewebskonzentrationen
Joukhadar et al. 2002
47
Plasma- und Gewebskonzentrationen
Probanden
Intensivpatient
Buerger et al. AAC 2006
Dehghanyar et al AAC 2005
48
Plasma- und Gewebskonzentrationen
Zeitlinger et al. AAC 2003
49
SEPSIS
Organ- versagen
Erhöhter Herzindex
Erhöhte Kapillarpermeabilität
Höhere Dosierung !
Erhöhte Clearance
Erhöhtes Verteilungsvolumen
Verlängerte Halbwertszeiten
Verminderte Clearance
Niedrigere AB-Konzentrationen
Erhöhte AB-Konzentrationen
50
SEPSIS
Organ- versagen
Erhöhter Herzindex
Erhöhte Kapillarpermeabilität
Dosisanpassung! Filtration/Dialyse
Erhöhte Clearance
Erhöhtes Verteilungsvolumen
Verlängerte Halbwertszeiten
Verminderte Clearance
Niedrigere AB-Konzentrationen
Erhöhte AB-Konzentrationen
51
Aminoglycoside

• Septische Patienten ohne Niereneinschränkung
• Erhöhte Clearance
• Niedrige Spitzenkonzentrationen
• Bei Einschränkung der Niere
• Gefahr der Toxizität

52

• Dosisanpassung ?
• Patient wird gesund

53
Rezept

• Erregerdiagnostik
• Vor der empirischen Gabe
• - Wo sitzt die Infektion
• - Welcher Erreger am wahrscheinlichsten
• - Wie ist meine Resistenzsituation
• - Welche AB - Vortherapie

54
Rezept

• Beginn mit hohen Dosen
• - immer wieder adaptieren
• Antibiotikum
• - soll hohe Konzentrationen am
• Ort des Geschehens erreichen
• Rezept immer wieder an die Situation anpassen (AB
  Verantwortliche!)

55
rainer.gattringer_at_meduniwien.ac.at