IVF

1
IVF te Polikistik Over Sendromu (PCOS)

2
PCOS Nedir?

• PCOS Santral sinir sistemi, hipofiz, overler,
  adrenal glandlar ve ekstraglanduler dokular
  arasindaki etkilesimlerin bozulmasina bagli
  olarak reprodüktif yasamin herhangi bir
  döneminde siklikla ortaya çikabilen kronik
  seyreden, gelecekte yasam kalitesini olumsuz
  etkileyebilen kompleks bir hastaliktir.

3
PCOS TARIHÇESI

• Ilk olarak 1935 yilinda Stein ve Leventhal
  tarafindan tanimlanmistir.
• Arastirmacilar amenore, obezite, tüylenme
  sikayetleri olan 7 polikistik overli kadina
  bilateral overyan wedge rezeksiyonu yapmislardir.
• 7 hastanin hepsi regüler menslerini tekrar
  kazanmis ve ikisi gebe kalmistir.

4
1935 te rapor edilmis olan vakadan ilki vaka
raporu olarak sunulmustur

• VAKA M.G 22 yasinda, 1.5 yillik evli. Ilk kez 3
  Ekim 1928 yilinda görülmüstür.Hastanin temel
  problemi amenore idi.Menstruasyonu 13 yasinda
  baslamisti ve düzensizdi. Estrojenik
  preparatlarla, I.M tedavi uygulandi.6-8 haftada
  olmak üzere düzensiz olarak mens oldu. Küçük doz
  tiroid konsantresi ve CA verildi.

5
KASIM 1929

• Her yedi haftada bir adet görmekte.
  Muayenede orta obezite ve ince stroma gözlendi.
  Bimanuel muayene Utx 2. derece RV, normal
  ölçülerde over, kistik

6
OCAK 1930

• Trans abdominal pnömoperitoneum, her biri uterin
  fundus büyüklükte gözlenen bilateral kistik
  overler saptandi.

7
2 MAYIS 1930

• Operasyon LAPARATOMI
• Utx küçük ve her iki over polikistik ve
  normalden büyük idi. Sol over küçük bir fibroma
  da içermekteydi. Her iki overe wedge rezeksiyon.
  Sorunsuz iyilesme oldu postoperatif 12 nci günde
  hastaneden taburcu oldu.

8
OPERASYONDAN SONRA

• Operasyondan 48 saat sonra az uterin kanama
  meydana geldi ve ondan sonra normal menstruel
  periyod olustu.
• Ekim 1930 da ve 1933te tekrar olmak üzere,
  hasta gebe kaldi. Her iki gebelikte miada ulasti
  ve normal dogum ile sonuçlandi. Menstruasyon 28
  günde olmak üzere tamamiyla normaldi.

9
Agustos 1934

• Takip eden muayeneler uterus ve bilateral
  overlerin normal oldugunu gösterdi.

10
OVULASYON DÖNGÜSÜ

• Menstruasyondan hemen önce ve menstruasyon
  sirasinda östrojen, progesteron ve inhibinin
  negatif feedback etkisinden kurtulan hipofiz,
  daha fazla FSH salgilamaktadir.FSH seviyesindeki
  bu ilk artis follikül büyümesi ve steroid sentezi
  için gereklidir.

11

• Follikülün daha da büyümesi ile,
  içerisinde olusan faktörler, follikülün FSH a
  karsi duyarliliginin devam etmesini saglamakta,
  böylece mikro-çevrede ki androjen üstünlügü
  yerini östrojen üstünlügüne birakmaktadir. FSH ve
  aktivinin yaptigi uyarilar sonucu granülüze
  hücrelerinde LH reseptörleri olusmaktadir.
• Dolasimdaki estrodiol düzeyinin ani olarak
  yükselmesi ovulasyonu tetikler.Ön hipofiz
  düzeyinde pozitif feedback cevap sonucunda
  siklusun ortasinda, yumurtanin atilmasi ve korpus
  luteumun olusmasi için gerekli olan LH artisi
  olmaktadir.

12
Ovulasyondan sonra ikinci bir estrodiol artisi
ile birlikte bir progesteron artisi olmakta ve
böylece düsük FSH ve LH düzeyleri ile
karakterize, 14 günlük bir luteal dönem
olusmaktadir.Korpus luteumun gelismesi ile
birlikte hormon düzeylerinin azalmasi, FSH in
yeniden artmasini mümkün kilmakta, böylece yeni
siklus baslamaktadir.
13
NEDEN POLIKISTIK OVERLER OLUSMAKTADIR?
14
Daha yüksek PCO Daha düsük
LH
FSH
15
PCOS BELIRTILERI NELERDIR?

• PCOSun en sik görülen özellikleri kronik
  anovulasyon(adet görememe), hiperandrojenizm ve
  infertilitedir.

16
AMENORE

• Anovülatuar hastalarin yaklasik olarak 75 inde
  polikistik overler mevcut oldugu belirlenmistir.

17
Sürekli anavulasyonun Klinik Sonuçlari

• Infertilite
• Amenoreden disfonksiyonel kanamaya kadar degisen
  mensrüel kanama problemleri
• Hirsutizm ve akne
• Endometrial kanser ve muhtemelen meme kanseri
  riskinde artis
• CVS hastaliklarinda artis
• Hiperinsülinemi mevcut olan kadinlarda DM
  riskinde artis

18
HIRSUTIZM

• Androjen üretiminin fazla olmasina bagli olarak
  hirsutizm görülür.
  
  
  
  
  
  

19
(No Transcript)
20
AKNE

• Özellikle genç yaslarda ortaya çikar, androjen
  üretimi fazlaligi ile ilgilidir.

21
OBEZITE

• Londrada Balen ve ark.PCOS u olan 1741 olgudan
  70nde menstruel bozukluklar saptamistir. BMI
  leri 30 kg/m2 nin üzerinde oldugunda yalnizca
  22sinin normal oldugu menstruel fonksiyona
  sahip oldugu sunulmustur.

22
Infertil,anovulatuar, obez kadinlarda daha yüksek
plazma androjenleri, insülin ve LH
konsantrasyonlarina, daha düsük SHBG düzeylerine
sahiptirler.
23
Ilk olarak Hiperinsülinemi mi, Hipeandrojenezim
mi olusmaktadir?

• Obez PCO olgularinda, obez olmayanlara göre
  insülin düzeyleri daha yüksektir. Androjenlerin
  hiperinsülinemiyi uyardiklarini bildiren
  çalismalar mevcuttur.Gn-Rh agonisti ile over
  fonksiyonlarinin durduruldugu deneylerde insülin
  resistansi degisiklik göstermemektedir.

24
Hiperinsülineminin hiperandrojenizme yol açtigini
düsündüren alti neden vardir

1. PCO li kadinlarda insülin verildiginde,
   dolasimdaki androjen düzeyleri artar.
2. Hiperandrojenik kadinlara glukoz verildiginde
   dolasimda androjen ve insülin seviyesi
   artmaktadir.
3. Kilo kaybi insülin ve androjen düzeylerini
   azaltmaktadir.
4. Insülin in vitro olarak theca hücrelerinde
   androjen sentezini arttirmaktadir.
5. PCO lu kadinlarda deneysel olarak insülin
   düzeyleri azaldiginda androjen düzeyleri
   azalmaktadir.
6. PCO lu obez kadinlarda Gn-Rh agonisti
   tedavisiyle androjenler normale indiginde GTT
   deki anormal asiri insülin cevabi ayni sekilde
   devam etmektedir.

25
AKANTOZIS NITRICANS

• Akantoz lekeleri tasiyan PCO li hastalara
  hiperinsülinemi eslik etmektedir.

26
VIRILIZM BELIRTILERI

• Asiri derecede androjen uyarisiyla olusan,
  klitorisin büyümesi(libidoda artis), saç
  dökülmesi, kas kitlesinde artis ..vs mevcuttur.

27
PCO'DE TANI YÖNTEMLERI
28

• Total testesteron seviyesi
• DHEA-SO4
• 17-alfa-OH-P (17-alfa-hidroksi-progesteron)

29

• TSH
• PROLAKTIN
• SBHG

30
Menstruel döngüsünü yöneten iki hormon

• FSH
• LH
• PCO olgularinin 70 inde LH/FSH orani
  artmistir.

31

• Serbest Testesteron
• Progesteron
• E2
• Androstedion

32
INSÜLIN DIRENCINI DEGERLENDIREN TESTLER

• AKS
• OGTT

33

• Kolestrol (HDL-Kolestrol, LDL-Kolestrol, Total
  Kolestrol) ölçümü
• TG (Trigliserit) ölçümü

34

USG
35
MFO VE PCO OVER AYRIMI

• A- Eksternal morfolojik bulgular
• Artmis ovaryan alan veya volüm
• Artmis yuvarlak index (ovaryan genislik/ovaryan
  uzunluk)
• Azalmis uterin genislik
• B- Internal morfolojik bulgular
• Çok sayida mikrokist
• Mikrokistlerin periferal dagilimi
• Ovaryan stromanin artmis ekojenitesi

36
USG PCO da altin standarttir. Fakat tanida tek
basina yeterli degildir.
Abdominal USG
Vaginal USG
37
PCOS ve GENETIGI

• PCOS nin dominant geçisle ilgili patern
  gösterdigi açiklanmaktadir. Çalismalar insülin
  genindeki bir lokusu ortaya koymustur. Gen
  450Pscc kapsamaktadir.
• GDF-9 geninin follikül gelisimi üzerinde etkisi
  vardir. Bu gen folliküllerin 9-10 mm den sonra
  büyümesinden sorumludur.
• (1. TSRM kongresi-dinleyici notu)

38

• PCO geni erkege geçtiginde genellikle erken
  yaslarda ortaya çikan kellik sorununa yol açtigi
  teorik olarak kabul görmektedir. Bu elbetteki
  kelligin tek nedeni degildir.
• (www.hormonlar.com)

39
PCOS INFERTILITENIN TEDAVISI
40
Tedavi öncesi planlananlar

• PCO de ovulasyon indüksiyonun herhangi bir
  yöntemi uygulanmadan önce infertilite ve
  arastirma testleri (semen analizi dahil)
  yapilarak, HSG veya L/S ile tubal patensi
  degerlendirmek gerekmektedir.

41
KILO VERME

• Clark ve ark.BMIgt30 kg/m2 olan kadinlarda
  kilo kaybi ve egzersiz programinin etkisini
  arastirmislardir.Çalismaya katilan hastalara 6
  aydan fazla bir süre ile gerçekçi bir egzersiz ve
  diyet programi uygulanmistir.

42

• Çalismaya 18 obez kadin dahil edilmistir ve
• çalismayi 18 kadinin 13 ü bitirebilmistir.
• Kilo kaybi ve endokrin fonksiyonu, ovulasyonu ve
  takiben olan gebeligi anlamli sekilde
  etkilemistir.
• Açlik insülin sekeri ve serum testesteron
  seviyeleri düserek, 13 kadinin 12 sinde ovulasyon
  tekrar baslamis,11 kadin gebe kalmistir.(5
  hastada spontan gebelik)

43
Kilo vermede tedavi

• METFORMIN (Glucofage 850 mg Retard tb.)
• MERK
• 
  
• veya

• ROSIGLATAZON
• (Avendia 4 mg tb)

44
Konu Metformin ve Rosiglitazonun obez ve obez
olmayan PCOS li olgularda insülin direnci
üzerine etkisi

• Amaç Metformin ve rosiglatazonun degisik
  mekanizmalarla insülin duyarliligini arttirdigi
  bilinmektedir.Obez PCO lu olgularda over
  fonksiyonunu ve insülin direncini
  iyilestirdikleri gösterilmistir. Bu çalismanin
  amaci obez ve obez olmayan PCOSli olgularda
  rosiglatazon ve metforminin insülin direnci ve
  over fonksiyonu üzerine olan etkisinin
  arastirilmasidir.

45
Araç ve Yöntem

• Çalismaya 20 obez olmayan (BMIlt25 kg/m2) ve 20
  obez (BMIgt25 kg/m2) alinmistir. Bütün olgularda
  bel-kalça orani, seks steroidlerinin serum
  düzeyleri, 75 GTT ye insülin yanitlari bakildi
  ve hirsutizm derecelendirildi.
• Hastalar 10u obez ve obez olmayan 20ser kisilik
  iki gruba ayrildi. Bir gruba 1700 mg/gün
  metformin diger gruba 4 mg/gün rosiglatazon 12
  hafta süre ile verildi ve 12 hafta sonunda
  islemler tekrarlandi.

46
Her iki grupta serbest testesteron ve Dhea-SO4
düzeylerinde, baslangiç düzeyine göre anlamli
olmayan bir düsüklük saptandi. BMI ve B/K
oraninda metformin alan grupta rosiglitazon alan
gruba göre istatiksel olarak anlamli olamayan
azalma saptandi. Ikincil amenoresi olan 3 olgu (2
Metformin-1 rosiglatazon) menstruasyon görmeye
basladi.Oligomenoresi olan 15 olguda da (7
metformin-8 rosiglatazon) menstruasyon sikligi
artmistir.
47
YORUM

• Çalismaya alinmasi planlanan 40 olgunun 25
  i çalismayi tamalamistir. Bu olgularin
  sonuçlarina göre hem rosiglatazon hem metformin
  de PCOS li olgularda insülin duyarliligini
  anlamli düzeyde arttirmistir.

48
AVENDIA FILM TABLET 4mg(Rosiglatozone maleate)

• EndAntidiyabetiktir.Diyet ve egserzisin yeterli
  olmadigi durumlarda monoterapi olarak yada tip II
  DM hastalarinda glisemik kontrolü iyilestirmek
  için sülfonilüre ve metformin ile kombine
  edilebilir.
• Doz Tedavi bireyseldir 1x1 kullanilir.Gerekli
  görülürse 2x1 de kullnilabilir.
• ? Insülin rezistansi olan Premenepoz ve
  anavolatuar kadinlarda ovulasyonun baslamasina
  neden olabilir.

49
PCO OLGULARINDA OVULASYON INDÜKSIYON YÖNTEMLERI
50
Genel Prensipler

• Ovulasyonu saglamak için asagidaki metodlar
  kullanilmalidir
• Insülin seviyesinin düsürülmesi Obez PCOS li
  hastalarda en basit en ucuz ve en etkili metod
  düsük kalorili diyet vermektir.Insülin
  seviyesinin azalmasinin sonuçlari androjen ve LH
  konsantrasyonlarinin düsmesi ve SBHG ve FSH
  seviyesinin yükselmesidir.
• FSH konsantrasyonlarinin yükseltilmesi Bu direkt
  olarak CC veya GnRh veya direkt olarak FSH
  preparatlariyla saglanabilir.
• LH konsantrasyonlarinin azaltilmasi GnRh
  analoglari LH konsantrasyonunu azaltir. FSH veya
  GnRh ile birlikte kullanildiginda artmis gebelik
  ve azalmis düsük orani saglar

51
NEDEN OKS KULLANILIR?

• Oral kontraseptifler, dolasimdaki LH ve FSH
  düzeyini suprese ederek overdeki androjen
  üretimini azaltir. Mid- folliküler LH seviyesi 10
  iu/L nin üzeride olan kadinlarda OKS ile
  supresyon önerilir.

52
CC (Klomifen Sitrat)

• Klomifen Sitrat Selektif Estrojen
  Modülatörleri (SERM) içerisinde trifeniletilen
  grubunda yer alan bir ajandir. Daha önce
  antiöstrojenler olarak bu ajanlar, farkli
  dokularda östrojenik etki göstermeler nedeniyle
  günümüzde SERM olarak tanimlanmaktadir.

Menstruasyonun 5. ve 10. günleri arasi 5 gün süre
ile 50-250 mg/gün CC verilir. Amaç folliküler
gelisim elde etmektir. PCO lu kadinlarin büyük
bölümünde CC ile ovulasyon saglanir.Daha ucuz ve
az monitarizasyon gerektiren bir ajan olmasi
nedeniyle ilk tercih olmaktadir. PCO olgularinda
CC ile 80 ovulasyon ve 35-40 oraninda gebelik
elde edilmektedir.
53

• CC olgularinin 15-30 unda ovulasyon
  saglanmamaktadir . PCO de 200 mg/gün cevap
  alinamiyorsa Gd kullanimina geçilir.

54
PCO lu kadinlarda ovulasyon indüksiyonu için 5
temel rejim kullanilmaktadir

• Konvansiyonel step-up
• GnRh a ile down regülasyonu takiben low-dose
  step-up
• Step down
• GnRh a ile down regülasyonu takiben Step-down
• Low-dose

55
STEP DOWN

• Baslangiçta 150 iu FSH ile baslanir ve
  folliküler gelisim saglanana kadar 3-4 gün bu doz
  devam edilip doz , progresif olarak diger
  follikülleri aktive edecek esik seviyeye kadar
  azalir. FSH esik seviyesi FSH seviyesindeki
  degisiklige bagli olarak hastadan hastaya
  degisir, bu protokolün amaci OHSS riskini
  azaltmaktir. PCO olgularinda doz ayarlamalarinda
  çok dikkatli olunmalidir.

56
LOW-DOSE REJIMI

• Bu protokolde amaç multifolliküler gelisimi
  önlemektir.
• Unifolliküler gelisim elde edilmesi için
  gerekli minimal doz 37.5 iu oldugu
  gösterilmistir.Düsük doz rejiminde 50-75 iu ile
  ovulasyon indüksiyonuna baslanir.Ilk USG 7-10.
  günler arasinda gerçeklestirilir.14 gün sonunda
  10 mm nin üzerinde ve E2 seviyesinde artis
  gözlenmezse doz 50 arttirilir. Tedavi 28-35 güne
  kadar uzayabilir.

57
PCOS ve IVF UYGULAMASI
58
OI ile birçok kez basarisizlik yakalanan PCO
li olgular IVFe refere edilmektedir. 76
PCO ve 76 kontrol grubunun IVF sonuçlari
karsilastirildiginda , uygulanan HMG dozu az
olmasina ragmen PCO lu olgularda, HCG günü
anlamli olarak yüksek E2 seviyeleri, daha çok
sayida follikül ve oosit ile sonuçlanmistir.Fertil
izasyon oranlari anlamli olarak daha düsük
bulunmustur( Mac Dougall, 1993)
59
COH (kontrollü over hiperstimülasyon)

• Long Protokol
• Short Protokol
• Ultra-short Protokol
• Mikrodoz Flare-up Protokol

60
Öncelikli Long Protokol!
D21 Gn-Rh analogu

Çekilme kanamasi
D3-D5 E2 seviye ve USG kontrol
COH
Step-down
61
SHORT PROTOKOL

• 
  
• FLARE-UP(Alevlendirici etki)

D2 SUPRESYON DOZUNDA Gn-Rh
Gn-Rh dozu Düs ve GD ekle
COH
STEP-DOWN
62
ULTRA-SHORT PROTOKOL
D1, D2, D3 Gn-Rh a uygulanir

• Flare-up etkiden yaralanilir.

Gd
63
MICRO-DOZ FLARE-UP PROTOKOL
D1 OKS BASLA (Toplam 21 gün)

• Bazi PCOS olgularinda
• poor respender durumu ile
  karsilasilabilir.

OKS bitti 2 gün Ara ver
3.Gün dilue Analog basla 2x16 iu (Dilue Lucrin)
IVM ?
3. Gün GD basla Dilue analog DEVAM!
2 gün dilue analog
64
IN VITRO MATURASYON (IVM)

• Dis ortamda olgunlastirma.
• Son zamanlarda PCO olgularinda bu yöntem
  kullanilmali midir?
• D2-D3te over rezerv degerlendirilir
• D9-D10 HCG verilerek 36 saat sonra OPU ile
  immatür oositler toplanir. Dis ortamda MATURASYON
  saglanir. ICSI veya IVF teknigi kullanilir. ET
  gerçeklestirilir.

65
Tesekkürler..