MUSK

1
MUSKÜLER DISTROFILER

• Prof.Dr.Ilhan Sezgin
• TIBBI GENETIK

2
KALITSAL MUSKüLER DiSTROFiLER

• Ilerleyici musküler distrofiler iskelet
  kaslarinin genetik olarak gelisen primer
  dejeneratif bir hastaligidir. Simdiye kadar
  edindigimiz bilgiler, temel kas defektinin en
  azindan bazilarinin kas fibril membran
  anormalligine bagli oldugunu göstermistir. Fakat
  bu durumu olusturan primer biyokimyasal mekanizma
  henüz bilinmemektedir

3
KALITSAL MUSKÜLER DiSTROFiLER

• Pek çok laboratuvar bulgusu musküler distrofinin
  degisik formlarina sahip hastalarda saptanmistir.
  Pek çok serum enzim aktivitesinde artma, anormal
  EMG bulgulari, kas biopsisinde histolojik
  degisiklikler, eritrosit membraninin degisen
  özellikleri ve ribozomal aktivite degisiklikleri
  bunlar arasinda sayilabilir

4
KALITSAL MUSKüLER DiSTROFiLER

• Pratikte muskuler distrofi tanisi
• klinik tani
• kalitim modeli
• Laboratuvar testleri
• serum enzim düzeyleri, EMG ve sonunda kas
  biopsisine dayanir. EKG bazi durumlarda faydali
  olabilir.

5
KALITSAL MUSKüLER DiSTROFiLER

• Muskuler distrofinin kalitim modeline dayanan
  siniflamasi ilk olarak Walton ve Nattrass
  tarafindan önerilmistir
• 1- X'e bagli formlar
• a) Duchenne M.D
• b) Becker M.D
• c) Mabry ve ark. M.D varyanti
• d) Emery ve Dreifuss M.D varyanti

6
KALITSAL MUSKüLER DiSTROFiLER

• 2- Otozomal resessif
• a) Limb girdle tipi
• b) çocukluk çagi M.D
• c) Kongenital M.D
• 3- Otozomal dominant
• a) Fascioscapulohumoral M.D
• b) Distal M.D
• c) Okular M.D
• d) Okulopharyngeal M.D

7
a) Duchenne Muskuler Distrofi

• Muskuler distrofinin en ciddi ve en yaygin formu
  DMDdir. Baslangici genellikle erken
  çocukluktadir (ilk 5 yas içinde). Ilk olarak
  kalçayi saran kaslar simetrik olarak tutulmakta
  ve bunu 3-5 yil sonra omuzu saran kaslarin
  tutulumu izler. Bu durumun bir özelligi de
  kaybolan kas dokusu yerine biriken yag nedeniyle
  psödohipertrofidir. Hastalik hizla ilerler ve 10
  yasinda yürüyememe ve 20 yaslarinda akciger
  enfeksiyonu ve kardiak arrest (pnomoni ve
  muhtemelen buna ilave olan akut kardiak tutulum)
  nedeniyle ölürler.

8
a) Duchenne Muskuler Distrofi

• Hastaligin ilk semptomlari genelikle ilk 9 yasta
  görülür,beklenen yasta yürümeyi ve kosmayi
  ögrenmede gecikme ,yerden kalkmakta güçlük ve
  merdiven çikamama gibi sikayetleri vardir
  .Sonraki safhalarda omuz kusagi kaslarinin
  yetersizliginden kaynaklanan semptomlar vardir.

9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
a) Duchenne Muskuler Distrofi

• Yerden kalkmakta ve merdiven çikmaktaki güçlük,
  gluteus maksimus ve quadriseps kaslarinin
  bilateral yetersizligi sebebiyledir. Hasta
  çocuklar ayakta dururken denge saglamak için
  herkül pozisyonunda durur. Hasta çocuk yerden
  kendi iizerine timanarak kalkarlar. 10-12
  yaslarinda tekerlekli sandalyeye baglanirlar.
  Tekerlekli sandalyeye bagli kalmak kalça, diz ve
  dirsekte fleksion kontraktiirlerine yol açar.
  Erken safhalarda derin tendon refleksleri nomal
  veya hipoaktiftir. Yüzeyel refleksler genellikle
  bulunur.

12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
(No Transcript)
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
a) Duchenne Muskuler Distrofi

• Gövde ve karin kaslarinin yetersizliginden
  skolyoz ve kifoskolyoz geç safhalarda yaygindlr.
  Sonuçta yag inflitrasyonu , fibrozis ve myokard
  dejenerasyonu gelisir. Entellektüel kapasite
  genellikle azalmistir. Konusma yetenegi siddetle
  etkilenir. 1/3 mental retardasyon vardir (25
  hafif mental retardasyon).

20
a) Duchenne Muskuler Distrofi

• DMD X'e bagli resessif kalitildigi için erkek
  çocuklar hastadir. Genellikle disi tasiyicilar
  klinik bulgu vermezler. Ancak bazlilarinda,
  baldir irilesmesi seklinde minör bulgular
  görülür. Disi heterozigotlarda nadir olmasina
  ragmen kas güçsüzlügü tanimlanmistir.
• Disi hastalarda DMD erkeklerindekinden çok
  hafiftir

21
(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
a) Duchenne Muskuler Distrofi

• Laboratuvar Bulgulari
• Serum enzim düzeyleri artmistir.
• Kas dejenerasyonu ve nekrozu sonucu kas hücre
  membranin permeabilitesi bozulur, enzimler seruma
  geçerler (kas sitoplazmasinda enzim düserken
  serumda yükselme olur). Klinik olarak kas
  giiçsüzlügiü olusmadan çok önce serum enzim
  seviyesinin yüksekligi tani koydurucudur.

24
Laboratuvar Bulgulari

• Erken dönemde serum CPK (kreatin fosfataz)
  normal dogumdaki düzeyinin 100 kati olarak
  bulunur. Hastalik ilerledikçe, kas kitlesi
  azaldikça serum enzimi çok düser. Pik degeri
  yasamin 14-22. aylarinda görülür. CFK (Keratin
  fosfokinaz)in MB (muscle derived-kasta salinan)
  izoenzimi yüksetmistir.

25
Laboratuvar Bulgulari

• Piruvat kinaz (PK) çok yükselmistir. Ancak
  distrofi gelisimi ile düser, ozellikle M1 PK
  iskelet kasi, beyin ve miyokardda yükselmis
  olarak bulunur.
• Ayrica Aldolaz, Glutamat oksaloasetat,
  transaminaz, LD, Glutamat pirüvat transaminaz,
  Adenilat kinaz, fosfoglukomutaz seviyelerinde
  yükseklige rastlanir.
• Eritrosit Membran Anormalligi Palmitotik yag
  asidi düserken hasta ve tasiyicilarda Na ve K
  degisimi ve fosfolipid bilesimi anomalisi
  görülür.

26
Laboratuvar Bulgulari

• Protein Sentez Anormalligi
• Total protein sentezi düserken, kollajen ve
  nonkollajen protein sentezinde degisim görülür.
• Kas Histopatolojisi
• Diger tip MD'den ayirt edilemeyecek
  histopatolojiye sahiptir. Kas fibril boyutu
  degisir (hipertrofik, dejeneratif fibril). Fokal
  nekroz ,fagasitoz,yag dokusu, ve kas çevresi bag
  dokusunda artis gözlenmektedir.Hastaligin
  preklinik döneminde kas fibril boyu degisir ve
  hyalinizasyon görülür.

27
Elektromiyografi

• MD tipini belirlemede tani koydurucu degeri
  yok.Motor ünit potansiyelinin ortalam süresinde
  azalma ,polifazik formda artma ile diger
  nöropatilerden ayrilir.

28
TEDAVI

• Kas dejenerasyonu geriletecek etkili ilaç
  tedavisinin olmadigi kabul edilmektedir.Prednizolo
  n,tiroid hormonu ve dietilstilbestrol gibi
  ilaçlar klinik bulgulari düzeltmeksizin serum
  aktivitesini düsürebilir.

29
TEDAVI

• Yürümek ve yüzmek gibi günlük aktiviteler
  kontraktürlerin düzelmesi ve gücü korumak için
  faydalidir (hasta fazla yorulmamalidir)
  inaktivite zararlidir. Mecbur kalmadikça hastalar
  yataga bagli kalmamalidir.tendonunun kontraktürü
  günde iki kez bir kaç dakikalik pasif germe ile
  geciktirilebilir. DMD'nin erken tekerlekli
  sandalye devresinde asil tenotomisi tavsiye
  edilir. Günlük solunum egzersizleri (vital
  kapasiteyi yükseltmek için). Kilo almini önlemek
  için diyet önerilir.

30
(No Transcript)
31
DMD GENETIGI

• Sikligi 1/3000 - 1/4000 canli erkek dogumudur.
  X'e bagl resessif geçis vardlr (Xp 21.2) Tüm DMD
  olgularinin l/3i yeni mutasyon sonucu ortaya
  çikar. DMD ve distrofin geni Xp21.254,255 DNAsi
  üzerinde 3 megabaz uzunlugu olan ve 60'dan fazla
  ekzon tasiyan ve 1400 nükleotid uzunlugunda mRNA
  üreten bir gendir.Heterozigot kadinlar hasta
  degildir, fakat tasiyicidirlar bu durumu gelecek
  jenerasyonlara geçirirler. Bu durum asla hasta
  olmayan bir erkek tarafindan geçerilmez.

32
DMD

• Ayrica yapllan arastirmalar DMD ve BMD (Becker
  Muskuler Distrofi) alelik hastaliklar oldugunu ve
  distrofin geninin genis bir delasyonu içinde
  meydana geldiklerini göstermistir. Tasiyici
  kadinlar genellikle klinik olarak normaldir
  (bazilarinda baldir irilesmesi olabilir). Bununla
  birlikte onun kas hücrelerinin bir kismi
  Lyonizasyondan dolayi aktif X mutant allele sahip
  olacaktlr. Bu hücreler CFK salgilayacak ve
  böylece kadinlarin yaklasik 60-90'da CFK hafif
  veya orta derecede yüksek bulunur. Bu durum
  tasiyicilari saptamada faydalidir. Ancak bu enzim
  seviyesini düsüren hamilelik veya yükselten
  egzersiz. kas içi (1M) enjeksiyon durumlarinida
  içine alan diger faktörler önceden saptanmalidir.
  Yasin artmasiyla tasiyicilarda serum CPKsi
  düser. Genç tasiyicilarda enzim aktivitesi
  yiiksektir.

33
DMD

• Hasta bir çocuga veya hasta bir erkek kardese
  sahip bir kadin veya birden çok hasta çocuga
  sahip kadin zorunlu tasiyicidir. Muhtemelen bir
  tasiyicinin her bir kiz çocugu için 1/2 risk
  vardir, oda tasiyici olacaktir.
• Bazen ailede hasta birey sadece çocuktur. Bu
  durumda anne zorunlu tasiyici olmayabilir. Belki
  de vakalarin 1/3inde çocuk yeni mutasyonludur
  oysa geri kalan durumlarda anneler tasiyicidir.
  CPK testi bu iki olasi durumu ayirmada yardimci
  olabilir.

34
DMD

• Nadiren bir kadin M.D'nin X'e bagli formu ile
  hastadir. Bu da su nedenlerle olabilir
• 1) Atipik liyonizasyon
• (belirgin heterozigot).
• 2) Tasiyici bir kadinin diger X
• kromozomunda da gen mutasyonu.
• 3) Turner sendromlu bir tasiyici
• (45. XO).
• 4) X otozom translokasyon
• 5) 46. XY testiküler feminizasyon.
• Bu uzak ihtimallerin en yaygini atipik
  liyonizasyondur. Bu durum normal kadinin X
  kromozomunun ,kas hücrelerinin çogundaki
  inaktivasyon riski nedeniyle ortaya çikar

35
Tasiyicilarin Belirlenmesi

• Bu amaçla kullanilacak en uygun test CPK
  testidir.
• Heterozigotlann 60-90ninda CPK yüksektir (hafif
  veya orta). Ayni hastadan alinan ardil örneklerde
  serum CPK aktivitesi degisir (yas arttikça CPK
  düzeyi düser. genç tasiyicilarda CPK yüksektir.
  DMD tasiyicilarin gebeliklerinde serum CPK
  aktivitesinde anlamli düsme oldugu için gebelik
  süresince CPK degeri normal olarak
  degerlendirilir.

36
DMD

• Süpheli tasiyicilarin (izole vakanin annesi,
  probandin kizkardesi, diger kadin akrabalar)
  heterozigotluk riski, özel istatistiksel metodlar
  ,pedigri analiziyle birlikte laboratuvar test
  sonuçlari birlestirilerek degelendirilmelidir.
  Probandin riskli kadin akrbalarinda CPK degerleri
  riskin dogrulugunu kanitlamak için önemlidir.
  Örnegin DMDli hastanin annesi (CPK düzeyi
  normal) Duchenne geni için 50-60 oraninda
  tasiyici olabilir.

37
DMD

• Probandin kizkardeslerinden biriCPK yiiksek
  bulunursa, annelerinin heterozigotluk riski 90
  olabilecektir. Bundan baska, CPK düzeyi yasla
  düstügü için genç kizkardeslere uygulanan CPK
  testlerinin pozitif olma sansi daha fazladir.
  Hastalarin daha genç erkek kardeslerinde enzim
  testleri hem preklinik formlarin saptanmasi hemde
  annelerin tasiyiciliginin degerlendirilmesi için
  önemlidir. Ancak simdilerde CPK degerlerinin
  tasiyicilarin teshisinde degri azalmisdir. Ayrica
  DNA analizleri gittikçe önem kazanmakta.cDNA
  problari ile hastalarda 50-70 oraninda delesyon
  saptanmistir.

38
DMD

• Fötal DNA örnekleri ile yapilir. RFLPs iIe
  baglanma hem intragenik hem de ekstragenik olarak
  pozitiftir.
• DMD Benzeri Otozomal Resessif Kalitimli
  Varyant 10'dan daha azinda(DMD'nin) görülür.
  Erkek/kadin tutulusu esittir. DMD'den daha
  benign, yavas ilerleyen, baslama yasi 5-14 olan
  ve 20 yas üstünde yürüyememe problemi belirgin
  olarak ortaya çikan bir muskuler distrofidir.
  Psödohipertrofi siktir. CPK yüksek ancak, X'e
  bagli formundan daha düsüktür.

39
BECKER MUSKULER DISTROFI

• Benign X'e bagli bir M.D'dir. Sikligi 1/20.000
  erkek dogumudur. Baslangiç yasinin degisik Olmasi
  ile (2.5 - 21 yas arasi ve ortalama 11 yas)
  Duchenne'nin siddetli formalarindan ayrilir.
  Gidisi (progresyon) daha yavastir. Baslangiçtan
  20-30 Yil sonra tekerlekli sandalyeye
  baglanirlar. Zihinsel fonksiyon genellikle
  normaldir. Baldirlarin psödohipertrofisi hemen
  bütün hastalarda bulunur. En sik ölüm nedeni
  23-63 yaslari arasinda pnömoni ve kalp
  yetmezligidir. Yasam süresi normal olabilir, kalp
  tutulumu sart degildir.

40
(No Transcript)
41
(No Transcript)
42
BECKER MUSKULER DISTROFI

• Hastalarda ve preklinik vakalarda serum CPK
  düzeyi çok yiiksektir ve hastaligin ilerlemesiyle
  düser.Erken baslayan izole vakalarda DMD ile
  ayrimi güçtür. BMD'nin benign ve ciddi
  formlarinin ayrilmasinda CPK-MR izoenziminin
  saptanmasinin prognostik (tani koydurucu) degeri
  olabilir. EMG ve kas biopsi bulgulari myopatik
  süreç için karakteristiktir. DMD'den daha
  ilimlidir.

43
BMD Genetigi

• Genetik olarak Becker, DMD'den farklidir. çünkü
  fertiliteleri rölatif olarak düsük olmasina
  ragmen hasta erkekler, çocuk sahibi olabilir.
  Böylece hastalar anormal geni tasyici olarak tüm
  kizlarina aktarir. Bu hastalarin erkek çocuklari
  ise nornal X kromozomunu annelerinden aldiktlari
  için etkilenmezler. DMD ve Becker'in genlerinin,
  X kromozomunun degisik parçalarinda lokalize
  oldugu saptanmistir. Bazi yeni bilgilere göre her
  ikisininde Xp 21.2 lokusunda oldugu düsünülüyor.

44
Tasiyicilarin belirlenmesi

• Tasiyicilarin yaklasik 50-60inda serum CPK
  yüksekligi vardir. Yasin ilerlemesiyle daha fazla
  sakatlanma mevcuttur.

45
MABRY ve Arkadaslari M.D Varyanti

• X'e bagli resessif kalitimli bir hastalik olup
  Becker'den farki
• Baslama yasi farkli
• Daha fazla sakatlanma mevcuttur.

46
EMERY ve DREIFUSS Varyanti

• M.D'nin X'e bagli benign formlarindan biridir.
• Erken çocuklukta baslar.
• Dirsek kontraktürü ve üst kol güçsüzlügü ile
  baslar.
• Bunlari uçlarda güçsüzlük ve ayak ucunda yürüme
  (toe walking) izler.
• CPK orta derecede artar.
• Kas biopsisinde hafif degisiklikler vardir.
• Fibril boyutu degisir.Nekrotik fibril, fokal bag
  dokusu proliferasyonu vardlr.
• Becker'den farki baldirlarda hipertrofi yoktur.
  Baslama yasi Duchenne gibi erken ancak ilerleme
  yavas olur

47
EMERY ve DREIFUSS Varyanti

• Fleksiyon deformitesi
• Ayak bilegi ve ensede erken kontraktür.
• Kalp tutulumu vardir(A-V blok)
• EKG karakteristiktir.

48
LIMB GIRDL MUSKULER DISTROFI

• Genel olarak muskuler distrofinin az siddetli bir
  formudur,DMDden daha az rastlanir.
• Baslangiç yasinin degisik olmasi
  karakteristiktir.Genelikle yasamin 20.yilinda ve
  daha az siklikla 30.yilinda baslar.Nadiren daha
  geç görülür.

49
LIMB GIRDL MUSKULER DISTROFI

• Baslangiç semptomlari yavas gelisir.Proksimal
  kaslarin yetersizligi söz konusudur.Kas tutulumu
  omuz ve kalçadan baslayip diger yerlere yayilir
  (Daha çok kalça tutulur).Önce omuz tutulursa
  prognoz daha iyidir.
• Kanat seklinde skapula ve lordoz gelisir.
• Baldir hipertrofisi çok azinda görülür.
• Entelektüel kapasite normaldir.
• Kardiak tutulum çok seyrektir
• Yasamin 20 yil sonrasinda ortaya çikan firsatçi
  hastaliklar yasami çok kisaltir.

50
Kanat seklinde skapula ve Lordoz
51
LIMB GIRDL MUSKULER DISTROFI

• CPK,Limb Girdl Muskuler distrofide Xe bagli
  formlardan daha az yükselir. Becker geni
  tasiyicilarinda CPK yüksek bulunabilir.Fakat
  Limb-Girdl geni için heterozigot kadinlarda CPK
  artmamistir.

52
LIMB GIRDL MUSKULER DISTROFI

• Genelikle heterojenite gösterir.
• Olgularin otozomal ressesif,otozomal dominant
  kalitim gösterdigi saptanmis ve sporadik
  olgularada rastlanmistir.
• Otozomal ressesif 59, 41 otozomal dominant ve
  sporadik olarak rapor edilmistir.

53
Konjenital Muskuler Distrofi

• Dogustan hipotonisi ve güçsüzlügü bulunan bir
  grup bebek için yaygin olarak kullanilmis bir
  terimdir.
• Çesitli kaslarin kontraktürü (Ekstremite ,gögüs
  kafesi,ve yüz ) söz konusudur.Bebekte
  atrogyripozis (eklem sertligi) klinik özellikleri
  bulunur.Kontraktürler progresif ve kardiyak
  tutulum genelikle vardir.CPK erken dönemde orta
  derecede yükselebilir.

54
Konjenital Muskuler Distrofi

• Ayirici tani kas biyopsisi ile yapilir.Yag dokusu
  az artmistir, oysa bag dokusu proliferasyonunda
  fazla artis vardir.
• Otozomal Resessif ve Otozomal dominant kalitim
  ile geçtigi saptanmistir.

55
FACIO- SCAPULO HUMERAL MUSKÜLER DISTROFI

• Baslama yasinin ve gidisinin asiri degiskenligi
  ile karakterlidir (Eriskinden çocukluga kadar
  degisir).Her iki sekste tutulum esittir.
• Ilk semptom 10-20 yaslarinda yüz ve omuz kusagi
  kaslarinin tutulumu ile baslar ve pelvik kusak
  kaslarina yayilir.Kas hipertrofisi,kontraktürler
  ve iskelet deformiteleri yaygindir.Zeka seviyesi
  normaldir ve kardiyak tutulum nadirdir.

56
FACIO- SCAPULO HUMERAL MUSKÜLER DISTROFI

• Limb-Girdle omuz tipi ile benzer bulgulara ek
  olarak ,yüz güçsüzlügü,gözleri kapatamama ve
  konusamama gibi bulgular vardir.
• Çogu hastada hastaligin gidisati selimdir ve
  yasam süresi normaldir.Ayni aile içinde çok silik
  ve hizla ilerleyen bulgular tasiyan bireyler
  bulunabilir.Bu nedenle yakin akrabalar iyi
  muayene edilmelidir.

57
FACIO- SCAPULO HUMERAL MUSKÜLER DISTROFI

• Ayirici tani genelikle kliniktir.CPK yüksek fakat
  50 normaldir.Pirüvat kinaz yüksekligi preklinik
  ve bulgu vermeyen olgulari tanimada yardimci
  olur.
• Otozomal dominant ve otozomal resessif geçis söz
  konusudur.

58
DISTAL MIYOPATI

• Muskuler distrofinin nadir bir formudur.Baslama
  yasinin 40-60 yas arasinda olmasi ve bening
  gidisli olmasi ile karakterizedir.
• Muskuler tutulum genelikle elin küçük kaslarinda
  baslar ve yavasça proksimale yayilir.Bacaklarda
  ilk olarak ön tibial kaslar ve baldir kaslari
  etkilenir.
• Kalitimi otozomal dominantir.
• Erkek tutulumu kadindan fazladir.

59
OKÜLER MIYOPATI

• Eksternal oküler kaslarin tutulumu ve pitoz
  gelisimi ile karakterize sik olmayan bir
  durumdur.Semptomlar erken çocukluktan yasliliga
  kadar herhangi bir zamanda baslayabilir.Ortalam
  baslama yasi 23tür.Yüz kaslarindada güçsüzlük
  olabilir.
• Otozomal dominant kalitim göstermektedir.

60
OCULOPHARYNGEAL MIYOPATI

• Disfajiyle birlikte oküler miyopati durumudur.
• Semptomlar çok yavas ilerler .Ortalama 40
  yaslarinda baslar.
• Vakalarin çogu sporadiktir.
• Familyal vakalarin kalitimi dominantir.