DIABETES MELLITUS

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DEFINICIÓN

• La Diabetes Mellitus (DM) es un grupo de
  trastornos metabólicos caracterizados por
  hiperglicemia resultado de defectos en la
  secreción y/o acción de la insulina.

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• El trastorno de la regulación metabólica que
  acompaña a la DM provoca daños a largo plazo con
  falla y disfunción de varios órganos,
  especialmente los ojos, los riñones, los nervios,
  el corazón y los vasos sanguíneos.

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CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LA DIABETES MELLITUS

• Diabetes tipo 1 (destrucción de las células ?,
  que habitualmente provoca déficit absoluto de
  insulina)
• A. Mediada inmunitariamente
• B. Idiopática
• Diabetes tipo 2 (varía entre una resistencia a la
  insulina predominante con déficit relativo de
  insulina y un defecto secretor de insulina
  predominante con resistencia a la insulina.
• Otros tipos específicos de diabetes
• A. Defectos genéticos de las células ?
  caracterizados por
• mutaciones en
• Cromosoma 12 HNF-1? (MODY 3)
• Cromosoma 7 Glucocinasa (MODY 2)
• Cromosoma 20 Factor de transcripción
  nuclear hepatocitario
• (HNF) 4? (MODY 1)
• Cromosoma 4Factor promotor de insulina
  (IPF) 1 (MODY 4)
• Cromosoma 17 HNF-1? (MODY 5)
• Cromosoma 2 NeuroD1 (MODY 6)
• ADN mitocondrial
• Otros
• B. Defectos genéticos en la acción de la
  insulina
• Resistencia a la insulina de tipo A
• Leprecaunismo

• C. Enfermedades del páncreas
  exócrino Pancreatitis,
  pancreatectomía, neoplasia, fibrosis quística,
• hemocromatosis, pancreatopatía
  fibrocalculosa.
• D. Endocrinopatías
• Acromegalia, síndrome de
  Cushing, glucagonoma,
• feocromocitoma,
  hipertiroidismo, somatostatinoma,
• aldosteronoma.
• E. Inducida por fármacos o
  productos químicos
• Vacor, pentamidina, ácido
  nicotínico, glucocorticoides,
• hormona tiroidea, diazóxido,
  agonistas ?-adrenérgicos, tiazidas,
• fenitoína, interferón ?,
  inhibidores de proteasa, clozapina,
• betabloqueantes.
• F. Infecciones
• Rubéola congénita, citomegalovirus,
  coxsackie, otros.
• G. Formas infrecuentes de diabetes mediada
• inmunitariamente
• Síndrome del hombre rígido,
  anticuerpos contra el receptor de
  
• insulina.
• H. Otros síndromes genéticos que a veces se
  asocian a
• diabetes

Diabetes Care. American Diabetes Association
Clinical Practice Recommendations 2004. 27
(Supplement 1)S5-S10, January 2004.
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Criterios Diagnósticos de DM

• Síntomas de diabetes más concentración de glucosa
  sanguínea al azar 200 mg/dL (11.1 mmol/L)a
• o bien
• Glucosa plasmática en ayunas 126 mg/dL (7
  mmol/L)b
• o bien
• Glucosa plasmática a las 2 horas 200 mg/dL
  (11.1 mmol/L) durante una prueba de tolerancia a
  la glucosac
• En ausencia de hiperglucemia inequívoca o de
  descompensación metabólica aguda, estos criterios
  deben ser confirmados repitiendo la prueba en un
  día diferente.
• __________________________________________________
  _____________________________
• Se define como al azar el realizar la
  extracción sin tener en cuenta el tiempo
  transcurrido desde la última toma de alimento.
• Se define como ayunas la ausencia de ingestión
  calórica durante al menos 8 hrs.
• Esta prueba debe realizarse con una carga de
  glucosa que contenga el equivalente a 75 g de
  glucosa anhidra disuelta en agua no se
  recomienda en la práctica sistemática.

Diabetes Care, Volume 27 Supplement 1.January
2004.S5-S10
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Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1)

• Antes llamada diabetes insulinodependiente o
  diabetes juvenil, representa el 5 al 10 de todos
  los casos de DM y hay 2 tipos
• Tipo 1A es el resultado de una destrucción
  autoinmune de las células ? del
  páncreas.
• Tipo 1B o idiopática también hay destrucción de
  las células ? pero se ignora bajo qué
  mecanismo pues no se han
  encontrado marcadores inmunológicos que
  indiquen un proceso
  autoinmune.

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• El proceso de destrucción lleva a una severa
  depleción de insulina por lo que los pacientes
  con esta enfermedad requieren llevar
  insulinoterapia de por vida.
• La tasa de destrucción de las células ? es
  variable de un paciente a otro pero tiende a ser
  más agresiva en los niños pequeños.

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• La DM1 usualmente se presenta durante la infancia
  o adolescencia aunque puede ser desarrollada en
  otras etapas de la vida.
• La variación en la edad de inicio puede ser un
  indicativo de la heterogeneidad de la enfermedad
  donde se relacionen factores genéticos y
  ambientales para desarrollar la diabetes.

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Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)

• Es un grupo heterogéneo de trastornos que se
  suelen caracterizar por grados variables de
  resistencia a la insulina , alteración de la
  secreción de insulina y un aumento de la
  producción de glucosa.
• Generalmente se presenta después de los 30 años
  por lo que antes era llamada diabetes del
  adulto sin embargo también se da en niños.

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• Se encuentra muy relacionada con la obesidad
• Los pacientes con DM2 no requieren necesariamente
  insulina para su tratamiento motivo por el que
  también se le denominaba DM insulinoindependiente,
  sin embargo este término es confuso por lo que
  ya no se utiliza puesto que muchos pacientes con
  DM2 utilizan insulina para su control glucémico.

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Otros tipos de DM

• Otras causas de DM son los defectos genéticos
  específicos de la secreción o acción de insulina
  y un sinnúmero de situaciones que alteran la
  tolerancia a la glucosa.

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Otros tipos de DM

• La DM puede ser el resultado de una enfermedad
  exocrina pancreática cuando se destruye la
  mayoría de los islotes pancreáticos ( 80). Por
  ejemplo pancreatitis o neoplasias.

Pancreatitis hemorrágica
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Otros tipos de DM

• Las mutaciones del receptor de insulina causan un
  grupo de trastornos poco frecuentes
  caracterizados por una grave resistencia a la
  insulina.

Receptor de Insulina
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Otros tipos de DM

• Varias endocrinopatías pueden conducir a una DM
  como resultado de la secreción excesiva de
  hormonas que antagonizan la acción de la insulina
  (ej Síndrome de Cushing, acromegalia)

Acromegalia
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Otros tipos de DM

• La destrucción de los islotes pancreáticos se ha
  atribuido a infecciones virales pero son una
  causa extremadamente rara de DM.

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MODY

• La de tipo adulto en la juventud (MODY maturity
  onset diabetes of the young) es un subtipo de DM
  que se caracteriza por la herencia autosómica
  dominante, el comienzo precoz de la hiperglucemia
  y un trastorno de la secreción de insulina.

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Diabetes gravídica (DG)

• Durante el embarazo se puede desarrollar y
  descubrir por primera vez una intolerancia a la
  glucosa. La resistencia a la insulina relacionada
  con las alteraciones metabólicas del final del
  embarazo aumenta las necesidades de insulina y
  puede provocar hiperglucemia o intolerancia a la
  glucosa.

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• La DG se ve aproximadamente en el 4 de los
  embarazos.
• La mayoría de las mujeres recupera una tolerancia
  a la glucosa normal después del parto, pero tiene
  un riesgo sustancial (del 30 al 60) de padecer
  diabetes en etapas ulteriores de la vida.

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Espectro de la homeostasia de la glucosa y la
diabetes
Hiperglucemia
Diabetes mellitus
Tipo de diabetes
Tolerancia a la glucosa normal
Requiere insulina para su control
Requiere insulina para sobrevivir
Glucosa en ayunas anómala o alteración de la
tolerancia a la glucosa
No requiere insulina
Tipo 1
Tipo 2
Otros tipos específicos
Diabetes gravídica
Tiempo (años)
lt110
110-125
126
GPA (mg/dL)
GP a las 2 horas (mg/dL)
200
lt140
140-199
El espectro que va desde la tolerancia normal a
la glucosa hasta la DM se muestra de izquierda a
derecha. Las flechas indican que en algunos tipos
de diabetes las variaciones en la tolerancia a la
glucosa pueden ser bidireccionales. Por ejemplo,
los individuos con DM2 pueden volver a la
categoría de alteración a la tolerancia de
glucosa con la pérdida de peso o en la DG la
diabetes puede pasar a una alteración de la
tolerancia a la glucosa o incluso una toleancia
normal después del parto. La glucosa plasmática
en ayunas (GPA) y la glucosa plasmática (GP) a
las 2 horas de una sobrecarga de glucosa en
distintos grupos de tolerancia a la glucosa se
muestran en la parte inferior.
Adaptado de Diabetes Care, Volume 27 Supplement
1.January 2004.S5-S10
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Epidemiología
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Patogenia de la DM1

• La DM de tipo 1A se desarrolla como resultado de
  los efectos sinérgicos de los factores genéticos,
  ambientales e inmunitarios que terminan por
  destruir las células ? pancreáticas.

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• Los individuos con predisposición genética tienen
  una masa normal de células ? en el momento del
  nacimiento, pero comienzan a perderlas por una
  destrucción inmunitaria que se produce a lo largo
  de meses o años.

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• Se piensa que este proceso es desencadenado por
  un estímulo infeccioso o ambiental y que es
  mantenido por una molécula específica de las
  células ?.
• Después de empezar a declinar la masa de células
  ? se trastorna progresivamente la secreción de
  insulina a una velocidad que varía en cada
  individuo.

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• Los sucesos que desencadenan la transición entre
  la intolerancia a la glucosa y la DM franca se
  asocian a un aumento de las necesidades de
  insulina como en las infecciones o la pubertad.

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• Después de la presentación inicial de una DM1A
  puede haber una fase de luna de miel durante la
  cual se puede lograr el control de la glicemia
  con dosis bajas de insulina o incluso
  prescindiendo de ella, sin embargo esto termina
  cuando las células ? residuales son finalmente
  destruidas y el sujeto sufre un déficit completo
  de insulina.

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Predisposición genética
Patogenia de la DM1

Virus Dieta Toxinas Estrés
Factores ambientales
Reacción autoinmune
Producción de autoanticuerpos contra las células
de los islotes
Disminución del número de células ß
Disminución de la producción de insulina
Intolerancia a la glucosa
Aumento en las necesidades de insulina
DIABETES MELLITUS franca
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Factores genéticos

• El riesgo de desarrollar la enfermedad en
  familiares de primer grado con DM1A es de 5-6
  comparado con 0.4 de la población general.
• La concordancia de la DM1A en gemelos homocigotos
  es de 30-40 mientras que en los dicigotos es del
  6.

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• Esto sugiere que los genes de susceptibilidad
  tienen baja penetrancia, de tal manera que no
  todos los individuos que estén genéticamente
  en riesgo desarrollarán diabetes sino que se
  requiere de la presencia de factores ambientales.

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• En la contribución genética a la DM1A participan
  numerosos genes.
• El primer gen de susceptibilidad a DM que se
  identificó fue el HLA (antígeno leucocitario
  humano) localizado en el cromosoma 6p21.

Estructura del HLA
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• Posteriormente se demostró la asociación entre la
  enfermedad y el gen de la insulina localizado en
  el cromosoma 11p.
• Se han encontrado más de 20 loci ligados a la
  DM1A. Todos los estudios concuerdan en el gen de
  la región HLA designado (IDDM1), así como el
  papel del gen de la insulina designado (IDDM2).

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• Otros más son IDDM4 (cromosoma 11q13), IDDM5
  (cromosoma 6q25), IDDM6 (cromosoma 18q21), IDDM7
  (cromosoma 2q31), IDDM8 (cromosoma 6q27), IDDM10
  (cromosoma 10p11-q11), IDDM12 (cromosoma 2q33),
  IDDM13 (cromosoma 2q35) e IDDM15 (cromosoma
  6q21).

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• Se ha confirmado que la región IDDM1 (HLA región)
  es el mayor determinante genético de riesgo de
  DM1 con el 42???.
• El locus IDDM2 contribuye al 10 de la
  susceptibilidad genética.

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• También existen genes que parecen conferir una
  protección contra el desarrollo de la enfermedad
  como el haplotipo DQA10102, DQB10602 que está
  presente en el 20 de la población normal de EEUU
  pero es extremadamente raro en individuos con
  DM1A (lt1).

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Factores ambientales

• Se han sugerido diversos agentes que pueden
  contribuir al desarrollo de DM1 en sujetos
  vulnerables
• VIRUS La infección por virus de rubéola o virus
  coxsackie B4 han sido fuertemente asociados con
  el desarrollo de la enfermedad.

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• DIETA
• La exposición temprana a proteínas de la leche de
  vaca y los compuestos de la nitrosourea, así como
  la ingestión del gluten antes de los tres meses
  de edad se han asociado con un incremento en el
  riesgo de DM1A en personas genéticamente en
  riesgo.

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• TOXINAS Exposición a toxinas como las
  nitrosaminas
• ESTRES

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Factores inmunitarios

• Se han identificado las siguientes anomalías
  tanto en la rama humoral como celular del sistema
  inmunitario

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Insulinitis

• Anatomopatológicamente las células de los islotes
  pancreáticos están infiltradas por linfocitos,
  proceso denominado insulitis. Después de la
  destrucción de células ?, el proceso inflamatorio
  remite, los islotes quedan atróficos y
  desaparecen los marcadores inmunológicos.

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1. Autoanticuerpos contra las células de los islotes
2. Linfocitos activados en los islotes, los ganglios
   linfáticos peripancreáticos y la circulación
   sistémica
3. Linfocitos T que proliferan cuando son
   estimulados con proteínas del islote
4. Liberación de citosinas en el seno de la
   insulinitis

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• Entre las moléculas del islote pancreático que
  constituyen objetivo del proceso autoinmunitario
  se cuentan la insulina, la descarboxilasa del
  ácido glutámico (GAD), la enzima biosintética del
  neurotransmisor GABA, ICA-512/IA-2 (con homología
  con las fosfatasas de tirosina) y la fogrina
  (proteína de los gránulos secretorios de
  insulina.
• Otros autoantígenos definidos con menos
  precisión son un gangliósido del islote y la
  carboxipeptidasa H.

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Función de células ? normal
HIPERGLUCEMIA
Sensibilidad incrementada de las células ? a la
glucosa
Efectos celulares indefinidos. Defecto único en
la secreción de insulina estimulada por glucosa
Hipersecreción de insulina
?Biosíntesis defectuosa de proinsulina
Depleción del almacén de insulina de las células ?
Relativa hipersecreción de péptidos similares a
proinsulina
Secreción reducida de insulina
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Factores de riesgo de la diabetes mellitus de
tipo 2

• Antecedente familiar de diabetes (progenitor o
  hermano con DM2)
• Obesidad ( 20 del peso ideal o IMC 27 kg/m2
• Edad 45 años
• Raza/etnia (afroamericanos, norteamericanos de
  origen hispano, nativos norteamericanos,
  americanos asiáticos, isleños del Pacífico)
• Glucosa basal anómala o alteración de la
  tolerancia a la glucosa identificadas previamente
• Antecedente de diabetes gestacional o parto de un
  neonato de más de 4 kg
• Hipertensión (TA 140/90 mmHg)
• Nivel de colesterol HDL 35 mg/dL (0.90 mmol/L)
  o nivel de triglicéridos 250 mg/dL (2.82
  mmol/L)
• Síndrome del ovario poliquístico

Harrison. Principios de Medicina Interna Vol. II,
2002
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Patogenia de la DM2

• La DM2 es un trastorno multifactorial que se
  desarrolla en respuesta a influencias genéticas y
  ambientales y que se caracteriza por defectos en
  la secreción y acción de la insulina.

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• La DM2 se caracteriza por tres alteraciones
  fisiopatológicas
• Trastorno de la secreción de insulina
• Resistencia periférica a la insulina
• Producción hepática excesiva de glucosa

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Resistencia a la insulina
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Trastorno de la secreción de insulina
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Aumento de la producción hepática de glucosa
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Influencia de la obesidad en la fisiopatología de
la Diabetes Mellitus 2

• Factores secretados por el tejido adiposo con
  efectos adversos ej, ácidos grasos libres,
  citosinas (TNF-a)
• Promueven la resistencia a la insulina en el
  músculo esquelético e hígado
• Contribuyen a la disfunción endotelial
• La exposición crónica puede afectar la función
  de las células ß del páncreas
• Factores secretados por el tejido adiposo con
  efectos benéficos ej, adiponectina
• Aumenta la sensibilidad a la insulina en el
  músculo esquelético e hígado
• Efectos protectores en la función vascular
• Efectos no conocidos en las células ß
• Factores relacionados con la acumulación de la
  grasa visceral
• Defectos específicos en la señalización de la
  insulina
• - Efectos tóxicos en las células ß y en la
  secreción de insulina

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