PHARMACOLOGIE DES ANTIDIABETIQUES ORAUX CHEZ LE SUJET AGE

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PHARMACOLOGIE DES ANTIDIABETIQUES ORAUX CHEZ LE
SUJET AGE

•  Actualités et perspectives 
• C. Bruhat1,2, B. Diquet2, G. Berrut1
• 1 Gérontologie clinique, 2 Pharmacologie
  clinique
• CHU ANGERS

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Introduction (1)

• Plus de la moitié des sujets âgés (SA)
  diabétiques ont plus de 65 ans et près dun quart
  plus de 75 ans
• Diabète de type 2 dans 91 des cas
• Comorbidités fréquentes, majorité SA diabétiques
  nest pas en surpoids (Entred)
• Données pharmaco-épidémiologiques (2004)
• presque ¾ des 11459 SA (77 /- 10 ans) sous
  antidiabétiques oraux (ADO) seuls, sulfonylurées
  et metformine (60 MP/46 PACA), inhibiteurs ?
  glucosidase (10,5/13,9), répaglinide (10) et
  glitazones (4,5/6,2)
• ? 80 ans, 76,4/86,8 sont traités par ADO (S.
  Grolleau et al.)

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Introduction (2)

• Faible représentation des sujets âgés (SA) dans
  les essais cliniques (3 des 9000 études
  randomisées, 1,2 de 706 méta-analyses SA gt 65a,
  Mc Lean données de 2000)
• Variabilité inter-individuelle plus large
  masquant leffet propre de lâge
• Modifications pharmacodynamiques et
  pharmacocinétiques
• Polymédications (y compris automédication) et
  interactions médicamenteuses facteurs de risque
  deffets indésirables médicamenteux

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Hypoglycémiants oraux

Secrétion insuline
Sulfonylurées, répaglinide
insuline
Foie
Insulinémie
Pancréas
Glucose
Prod. glucose
Metformine
-
glycémie
Intestin
Action de linsuline

-
Glitazones
Utilisation glucose
Inhib ? glucosidases
Muscle, graisse
Scheen AJ. Drug Safety 2005
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EFFET FINAL DU MEDICAMENT
?

ACTION DU MEDICAMENT


VARIABILITE BIOLOGIQUE
CONCENTRATION
x
X
?
?
?
Expression tardive des polymorphismes
génétiques Co-morbidités Co-prescriptions Interact
ions
Absorption Distribution Dénutrition
protéique Transport cellulaire Métabolisme
hépatique Elimination urinaire
Affinité activité intrinsèque au niveau de la
cible cellulaire
Trois principales composantes contribuant à
leffet final dun médicament (thérapeutique ou
toxique) d après Scheen 2006 Rev Med Suisse
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Absorption, barrière gastro-intestinale

• Des modifications liées au vieillissement et au
  diabète existent mais sont peu pertinentes sauf
  si polymédication ( prise orale simultanée) du
  fait de la formation de complexes ou ? de la
  glycoprotéine P des entérocytes par un inducteur
  enzymatique (rifampicine) doù inefficacité
  possible des co-médications.
• Lâge et le diabète majorent le risque de
  neuropathie végétative gastroparésie, facteur
  dinstabilité du diabète avec risque
  dhypoglycémie post-prandiale dhoraire
  inhabituel, utilisation de médicaments
  prokinétiques (dompéridone)
• achlorhydrie, pH?, ? A acides faibles (SH, AINS),
  ? Absorption bases faibles,
• diarrhée diabétique, risque de déshydratation et
  de retentissement sur la fonction rénale, ?
  risque si traitement par metformine
• Association délétère avec des médicaments à
  activité anticholinergique

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Particularités de la distribution

• Seule la fraction libre (Fl) peut diffuser dans
  les tissus,
• Fl (plasma) et Fl Tissulaire des médicaments
  diffèrent par les protéines qui les fixent
  (albumine, ?1 glycoprotéine acide,..) dans le
  plasma et les tissus (récepteurs)
• Masse maigre hydrique est diminuée doù une ? du
  VD des produits hydrosolubles
• Fl sera ? pour des médicaments acides faibles
  (SH) en cas d hypoalbuminémie (dénutrition,
  insuffisance hépatique) alors que Fl sera plutôt?
  pour des médicaments basiques car liés à ?1
  glycoprotéine acide, svt ? lors des syndromes
  inflammatoires
• Déplacement du site de fixation aux protéines
  (AINS, fibrates, kétoconazole, IEC,
  ?éta-bloquants,..), hypoglycémie avec
  manifestations neurologiques fréquemment au
  premier plan (confusion, convulsions, déficit
  neurologique,)

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Transport cellulaire

• P. glycoprotéine (Perméability glycoprotein Pgp)
  transporteur transmembranaire, pompe (ATP
  dépendante) refoulant les xénobiotiques, rôle
  physiologique de protection, présente dans les
  organes responsables de labsorption et de
  lexcrétion des médicaments, par ex. le tractus
  digestif à la surface des entérocytes où elle
  diminue labsorption des médic. pris par voie
  orale et excrète dans la lumière intestinale des
  PA présents dans la circulation générale.
• Son inhibition pourra être à lorigine
  dinteractions médicamenteuses modifiant
  labsorption, lexcrétion et la distribution des
  substrats de la Pgp. les IPP sont des inhibiteurs
  de la Pgp
• Induction possible (rifampicine) perturbant la
  cinétique des PA

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Métabolisme hépatique

• La réduction de la fonction hépatique saccroit
  avec le vieillissement et entraîne une diminution
  du métabolisme des médicaments, surtout pour les
  réactions de phase I (cytochromes P450 et ses
  nombreux isoenzymes, polymorphisme génétique)
• Faibles modifications des conjugaisons (réactions
  de phase II)
• Métabolisme présystémique (effet premier
  passage), métabolisme par les cellules
  intestinales et les hépatocytes, est plus marqué
  chez les SA fragiles, doù une biodisponibilité
  augmentée pour les molécules subissant un premier
  passage hépatique important (sartans,
  ?éta-bloquants, AINS)
• Le diabète et lobésité peuvent saccompagner
  dune stéatose hépatique (SHNA), évolution
  possible vers linsuffisance hépato-cellulaire et
  la cirrhose

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Interactions médicamenteuses1- pharmacocinétiques

• SA hospitalisés pour hypoglycémies sévères sont 6
  x plus nombreux après association cotrimoxazole
  et glibenclamide, étude cas témoins sur 1000
  patients âgés ? 65 ans, hospitalisés de 1994 à
  2000 (Juurlink et al. JAMA 2003 289 1652-8)

CYP PRINCIPE ACTIF INHIBITEURS
INDUCTEURS (Action
rapide) (Action en 10-15 J)
2C8 répaglinide
gemfibrosil rifampicine
rosiglitazone 2C9 glibenclamide
sulfonamides rosiglitazone
antibiotiques 3A4
répaglinide pioglitazone
Hypoglycémie complication surtout avec SH et
répaglinide
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2- Interactions pharmacodynamiques

• Insulinosecrétagogues et IEC (? sensibilité à
  linsuline)
• Insulinosecrétagogues et ?éta-bloquants
• inhibition partielle de la glycogénolyse
  hépatique (voie sollicitée si baisse de la
  glycémie)
• signes d hypoglycémie masqués (tachycardie,
  tremblements)

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Excrétion rénale

• Linsuffisance rénale (IR) ? avec lâge,
  lancienneté et léquilibre du diabète, le niveau
  de la TA,
• Lévaluation de la filtration glomérulaire
• Cockroft (140-âge) x poids/0,814 x créatsg,
• MDRD (simplifiée) 186,3x (créatsg/88,4)-1,154
  x âge-0,203 (fact. de correction 0,742 F et 1,21
  (afro-américains)
• exemples 85 ans, 35kg, créat.70 ?mol/l, 34
  ml/mn vs 100 ml/mn (MDRD)
• 70 ans, 112 kg, créat 100 ?mol/l, 96
  ml/mn vs 68 ml/mn
• Quand un risque dIR existe, choix des ADO en
  fonction du risque daccumulation des métabolites
  actifs (éviter glibenclamide(Daonil),
  glimépiride (Amarel), préferer glipizide
  (Glibénèse) et gliclazide (Diamicron) avec
  risque dhypoglycémie sévère ou alors risque
  dacidose lactique par accumulation de
  metformine
• Intérêt pour les TZD du fait de leur action sur
  les paramètres du risque vasculaire, pas
  daccumulation chez linsuffisant rénal
  chronique, limitation du fait des risques de
  décompensation cardiaque. (Berwert 2007 Rev Med
  Suisse)
• Modification of the Diet in Renal Disease

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GLITAZONES

• Agonistes de synthèse des récepteurs nucléaires
  PPAR ?, ? linsulinorésistance et améliore les
  métabolismes glucidiques et lipidiques dans le
  diabète de type 2. Ces récepteurs ? sont des
  modulateurs de transcription de gènes, plus
  spécifiques du tissu adipeux (cf shéma)
• Action du PPAR ? est pléiotropique
• Effets secondaires - rétention hydro-sodée,
  insuffisance cardiaque, anémie de dilution
• - hépatiques, pas dhépatite grave
  comme troglitazone, réactions hépatiques
  comparable aux autres ADO (Berthet et al.2007)
• - perte osseuse chez la femme
  ménopausée, fractures à des sites ostéoporose
  (suppression des gènes de différentiation pour
  les ostéoblastes par TZD) (Schwarz, JCEM 2007)
• - lipomatose réversible à larrêt de
  rosiglitazone (Mafong AIDS 2004)

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PPAR ? daprès fig 1 Gervois M/S 2003
MUSCLE
FOIE
Gluconéogénèse ? Oxydation des acides gras
? Utilisation du glucose ?
Transport des AG ? Oxydation des AG
? Utilisation du glucose ?
PPAR ? (TZD)
PAROI VASCULAIRE
TISSU ADIPEUX
Transport des AG ? Oxydation des AG
? Lipogénèse ?
TNF? ?
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(No Transcript)
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Figure 1
Ligand
Membrane nucléaire
PPRA
RxR
PPRe
Gène cible
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Figure 2
Ligands naturels
Types de PPRA
Ligands synthétiques
Protéines des gènes cibles
Leukotriènes
Fibrates (fénofibrate, gemfibrozil ) AINS
Apoprotéine C III FATP(a)
PPRA-a
Acides gras Polyinstaurés, PGI2.
-
PPRA-b
UCP 2
PPRA-g
Acides gras, LDL oxydés, Prostaglandines, (PGJ2) I
nsuline
Thiazolidinediones (pioglitazone,
rosiglitazone) AINS(c)
Gènes de différentiation adipocytaire Acyl-Co
synthase, LPL(b), FATP(a)
(a) Fatty Acid Transport Protein (b)
Lipoprotéine Lipase ( c) antiinflammatoires
non stéroïdiens
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Conclusion

• Optimisation de la prescription chez le SA
• Notion de rapport bénéfice/risque des ADO (risque
  iatrogénique différent)
• Risque de lautomédication, de la
  poly-médication, détection et quantification du
  risque dinteractions médicamenteuses,
  déclaration en pharmacovigilance
• Nécessité dessais thérapeutiques spécifiques au
  sujet âgé avec des données de pharmacocinétiques
  et de tolérance
• Développement de la pharmacogénétique,
  identification des patients répondeurs et non
  répondeurs
• Recherche de ligants des PPAR à action plus
  efficace et plus sélective