Le patient

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TRAITEMENTS ETIOPATHOGENIQUES DEMENCE ALZHEIMER

• Dr Lotton
• Dr Thirion
• Octobre 2007

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TRAITEMENT ETIOPATHOGENIQUE DEMENCE ALZHEIMER

• I- Deux processus physiopathogéniques
• DNF
• Amyloide/Plaque sénile
• gt voies thérapeutiques
• II- Autres hypothèses
• III Prévention
• HTA
• Nutrition
• activités

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MA première cause de dépendance du sujet âgé
En retardant lâge de début de 5 ans, la
prévalence de la maladie serait diminuée de 44
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I Physiopathogénie deux processus dégénératifs

• A Dégénérescence neurofibrillaire (DNF)
  accumulation intraneuronale de neurofilaments
  anormaux dont le constituant principal est une
  protéine tau

• B Plaques séniles (PS) dépots extra cellulaire
  central protéine Aß
• (90 recherche eradication peptide amyloide)?

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Traitements à visée étiopathogéniques

• Agir sur le primum movens de la maladie ?
• A- Tauopathie Dégénéresecence Neuro
  Fibrillaires
• B- protéine ß amyloïde ? Plaque Sénile
  (vaccination)
• Les cibles de la recherche thérapeutique visent
  à 90 léradication du peptide amyloïde plutôt
  que celle de la DNF

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A Agir sur la DNF (protéine tau)?

• GSK 3 ß ou glycogen synthetase 3 est une des
  principales enzymes capables de phosphoryler tau
• Le lithium pourrait diminuer la phos-phorylation
  de tau en inhibant GSK 3 ß
• Plus récemment, on a constaté que le lithium,
  chez la souris pouvait aussi diminuer la
  production de la protéine A ß

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B -protéine ß amyloïde et Plaque sénile

• Physiopathologie
• traitements

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Physiopathologie protéine ß amyloïde et Plaque
sénile

• METABOLISME NORMAL
• APP (Amyloid Protein Précurseur)
• se transforme en sAPP
• non toxique, hydosoluble
• alpha sécrétase scinde la partie distale de l'APP

• MALADIE ALZHEIMER
• dysfonctionnement de lAPP
• se transforme en peptide ß amyloïde,
• neurotoxique qui saccumule et constitue les
  Plaques Séniles.
• bêta sécrétase et la gamma sécrétase scindent la
  partie distale de lAPP

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• ßamyloide neurotoxique qui saccumule et
  constitue les Plaques Séniles.

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Traitements étiopathogeniquesß AMYLOIDE / PLAQUE
SENILE

• 1 Sécrétases (formation de ?-amyloïde)?
• 2 Blocage de lagrégation amyloïde
• 3 Immunisation (contre PS)

• Inhiber enzymesß? donc
• ? formation de ?-amyloïde (et donc de Plaque
  Sénile)?
• alzhemed Glyco Amino Glycans GAGs mimétique
  (chélateur)
• Clioquinol chélateur du cuivre (protéine A? ne
  sagrége pas elle-même en labsence de cuivre)?
• Injection dune protéine étrangère (antigène
  peptide A? synthétique) entraîne lapparition
  danticorps dirigés contre les Plaques séniles

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1 Sécrétases

• Bloquer les mauvaises voies, ß sécrétasse (souris
  transgénique) ou ? sécrétasse,
• étude chez lhomme, phase I b (Siemers et al
  2006), bonne tolérance dautres études en phase I
  sont en cours

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2 Thérapeutique anti-amyloïde21 Inhibition de
agrégation fibrillaire amyloide

• Lalzhemed Glyco Amino Glycans GAGs mimétique
  (chélateur) qui inhibe lagrégation fibrillaire
  et réduit le dépôt amyloïde
• Phase II (Canada) Gervais et al 2004
• n 58 patients MA (MMS 19, ADAS-Cog 23)
• essai en double aveugle contre placebo
• 3 doses administrées par voie orale (50-100-150
  mg)?
• durée 3 mois
• puis possibilité dextension en phase ouverte
  (avec dose 150 mg)
• Critères principaux de jugement
• tolérance
• dosage protéine A? 1-42 dans le LCR
• Critères secondaires de jugement cognitifs
  (ADAS-Cog et MMSE).

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21 Inhibition de lagrégation fibrillaire
amyloïde (2) Résultats

• Bonne tolérance du produit (quelques cas de
  nausées et vomissements)?
• Après 3 mois de traitement (en double aveugle)
• réduction du taux de protéine A? 1-42 dans le
  LCR,corrélée à la dose de 150 mg
• pas deffet sur les performances cognitives
• Après un an de suivi (poursuite de lessai en
  ouvert)
• bénéfice modéré sur l ADAS-Cog et le MMSE
• stabilisation des formes légères de MA semble
  apparaître après 20 mois de traitement permettant
  un gain moyen de 2 points à lADAS-Cog
• Une phase III est en cours, portant sur 950
  patients

ICADRD 2004 - Daprès Aisen et al.
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2 Thérapeutique anti-amyloïde22 chélateurs de
métaux (1)?

• La dysrégulation de lhoméostasie du fer, cuivre,
  zinc serait responsable de la précipitation du
  peptide ?-amyloïde et de sa neurotoxicité
• La protéine A? ne sagrége pas elle-même en
  labsence de métal (cuivre)
• Labsence de cuivre chez la souris transgénique
  permet déviter la formation des dépôts de
  protéine A?

ICADRD 2004 - Daprès Ritchie et al.
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2 Thérapeutique anti-amyloïde22 chélateurs de
métaux ( (2)?

• Développement dun traitement chélateur du cuivre
  le clioquinol
• Administré chez la souris transgénique par voie
  orale pendant 12 semaines, il évite la formation
  du complexe A?-cuivre
• Chez lhomme étude en phase II (clioquinol
  contre placebo)?
• diminution plasmatique de la production des
  concentrations en protéine A? (Ritchie et al.
  2003)?

ICADRD 2004 - Daprès Ritchie et al.
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3 IMMUNISATION

• Injection (SC)dune protéine (antigène peptide
  Aß synthétique) entraîne lapparition danticorps
  dirigés contre les Plaques séniles (AN-1792)?
• Entraîne 1/3 des cas lapparition danticorps
• Système immunitaire homme différent de la souris
  (MA incomplète)?
• Effets indésirables 17 cas de ME.. arrêt du
  protocole (Orgogozzo et al 2003)?
• Immunisation passive avec anticorps contre A béta
  (Pfelfer et al 2002)?
• Limmunisation  laverait  le cerveau humain des
  plaques séniles puisque dans 3 cas sur 4 il y
  avait une disparition des PS (Nicoll et al 2003)

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II AUTRES VOIES DE RECHERCHE

• Influence de
• facteurs neurotoxiques,
• stress oxydatif,
• diminution des facteurs trophiques,
• réaction inflammatoire,
• augmentation du calcium intracellulaire
• Facteur génétique, prédisposition

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Y a-t-il des facteurs de risque ou de prévention
de la maladie d Alzheimer ?

• Article de C Hemer, JF Dartigues
• La lettre du neurologue (2007)?
• vol XI ,2, 39-43

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Essais thérapeutiques de prévention primaire
NEGATIFS

• Anti-inflammatoires (MA symptomatiques (Aisen
  et al 2000 2002)?
• Vitamine B12, folates et homocystéine
• Hypolipémiants, statines ( bien que le
  cholestérol favorise la formation du peptide
  ß-amyloïde chez lanimal)?
• Oestrogènes

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Pistes de préventiona - facteurs de risques
cardiovasculaires

• HTA
• SYS-EUR de Forette et al 1998
• le contrôle de lHTA entraîne une diminution de
  50 des démences à 2 ans dans le groupe traité
  par un inhibiteur calcique,
• PROGRESS identique
• PAS LES STATINES
• Malgré cela 2 essais thérapeutiques avec un
  suivi de 3 et 5 ans nont pas pu confirmer
  leffet des statines pour la prévention des
  démences

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SYST EUR 1

• étude multicentrique européenne Syst-Eur
• gt 60 ans, PAS 160 et 219 mmHg et diastolique lt
  95 mmHg et NON déments.
• double-aveugle par nitrendipine associée ou
  remplacée par l'énalapril ou l'hydrochlorothiazide
  ou par un équivalent placebo.
• MMS à l'inclusion puis annuellement.
• Si MMS 23, une évaluation complémentaire gt
  diagnostic de démence
• 1180 plavebo et 1238 tt actif.
• durée de suivi médiane en intention de traiter
  était de 2,0 ans.

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SYST EUR 2

• incidence de la démence a été réduite de
• 50 de 7,7 patient-années dans le groupe
  placebo à
• 3,8 p-a dans le groupe actif (p0,05)?
• 15 et 8 cas de démence de type Alzheimer,
• 4 et 3 cas de démence mixte,
• 2 et 0 cas de démence vasculaire
• dans les groupes placebo et actif,
  respectivement.
• chez les sujets âgés de 60 ans ou plus présentant
  une HTA systolique isolée, le traitement
  antihypertenseur initié par la nitrendipine peut
  réduire l'incidence de la démence.

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FRAMINGHAM

• Dans létude de Framingham (1), les fonctions
  cognitives sont corrélées de façon négative aux
  valeurs initiales de pression artérielle
  systolique et diastolique mesurées 12 à 14 ans
  plus tôt

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Pistes de préventionB - facteurs de prevention

• Facteurs nutritionnels,
• maintien dactivités (nouvelles) adaptées à
  lâge,
• activité physique,
• lutter contre lisolement social