Patofyziol

1
Patofyziológia cervených a bielych
krviniekPatofyziológia koagulácie

• Prof. MUDr. J. Hanácek, Csc

Technická spolupráca L. Šurinová, Ing. M. Vrabec
2
Motto
Hematopoetický systém predstavuje
prírodou vytvorený najdiverzifikovanejší,
najadaptabilnejší, najkoordinovanejší a
najefektívnejší systém, ktorý zabezpecuje
celý rad základných funkcií organizmu. Je to
systém vybavený servokontrolnými mechanizmami,
ktoré mu môžu závidiet aj inžinieri projektu
Apollo.
(James P. Isbister)
Obr.1
3
(No Transcript)
4
Základné funkcie hematopoetického systému
1. Transportná funkcia
- O2, živiny, proteíny, elektrolyty,hormony,
metabolity
2. Obranný systém organizmu
- homeostáza, fagocytóza, imunita špecifická a
nešpecifická
3. Udržiavanie homeostázy
- regulácia telovej teploty - homeostáza
elektrolytov
- hemostáza
5
A. Poruchy funkcie cervených krviniek (CK)
I. Abnormality poctu CK
1. Anémie 2. Polycytémie
ANÉMIE Definícia Pod pojmom anémia rozumieme
zníženie poctu CK, zníženie množstva hemoglobínu
a hematokritu v jednotke objemu krvi pod
normálne hodnoty
Obr.2
6
(No Transcript)
7
Etiopatogenetická klasifikácia anémií a)
anémie spôsobené ? stratou CK b) anémie
spôsobené ? produkciou CK alebo
produkciou defektných CK
Ad a) Príciny vedúce ku ? stratám CK
? krvácanie - akútne, chronické - z
peptického vredu, z polypov hrubého creva,
rakoviny hrubého creva, hemoroidov....
? hemolýza - spôsobená defektom štruktúry CK
- spôsobená noxami prítomnými v
krvi
8
Defektné CK sú vytvárané
? pri tvorbe defektného hemoglobínu
hemoglobinopatie, napr. kosácikovitá anémia
? pri porušenej syntéze globínu ako stavebnej
casti hemoglobínu - napr. talasemia
? pri porušenej štruktúre a funkcii membrány CK -
napr. hereditárna sférocytóza
? pri deficiencii enzýmov normálne tvorených a
prítomných v CK
9
Ad b) Príciny vedúce ku ? tvorby CK, resp.
tvorbe zmenených CK-dyserytropoéza
? pri diseminovaných malígnych procesoch
(rakovina prsníka, leukémia)
? pri chronických chorobách - zápalového alebo
infekcného charakteru, endokrinných chorobách
? pri hypovitaminózach (avitaminózach) - B12,
kys. listová, C vit.
? pri nedostatku železa
? pri zlyhaní funkcie kostnej drene
10
Poznámky k patogenéze niektorých anémií

• Aplastická anémia (AA) - kostná dren netvorí
  dostatocný
• 
  pocet CK

• Príciny multifaktoriálne ochorenie podmienené
  geneticky.
• primárne existuje defekt v proliferácii
  hemopoetických
• buniek a následne vzniká imunitná
  reakcia proti ním

• Patofyziologické mechanizmy vedúce ku zlyhaniu
• kostnej drene u aplastickej anémie

• AA sa vyskytuje u viacerých chorôb,
  patofyziológia ktorých sa
• význame líši, napr. privírusových chorobách,
  po užívaní liekov,
• ale vyskytuje sa aj tzv. idiopatická
  aplázia (teda bez doteraz
• známej príciny)

11
? Niektorí pacienti s AA dobre reagujú na
imunosupresívnu liecbu (zlepšenie funkcie
kostnej drene) v patogenéze AA zohráva urcitú
úlohu imunitná reakcia
? Pacienti s AA tvoria nadmerné množstvá
niektorých interleu- kínov, napr. interferon
gama, interleukín 2, TNF. Tieto interleukíny
sa podielajú na vzniku niektorých,ale nie
všetkých foriem AA tým, že inhibujú funkciu
kostnej drene
b) Je nepravdepodobné. že by inhibicný vplyv
interleukínov na kostnú dren bol jedinou
prícinou jej aplázie
? treba predpokladat, že hemopoetické bunky
niektorých ludí sú abnormálne citlivé na
rôzne noxy a takúto zvýšenú citlivost možno
považovat za další patogenetický faktor AA
? Ukazuje sa, že cielom, na ktorý je nasmerovaná
imunitná reakcia je primárne zmenený
hemopoetický systém
12
Aká je postupnost patogenetických krokov pri
vývoji AA?
1. geneticky podmienená (?) zmena
hemopoetického aparátu ? 2. hypoproliferácia
zmenených hemopoetických buniek ? 3. vznik
imunitnej reakcie proti takto zmeneným bunkám
a) ak je imunitná reakcia pacienta silná ?
"vymetenie" všetkých abnormálnych buniek z
kostnej drene ? vznik akútnej tažkej
aplázie
b., ak je imunitná reakcia pacienta slabá ?
vzniká mierna chronická pancytopénia
13
ETIOLOGICKÁ KLASIFIKÁCIA APLASTICKÝCH ANÉMIÍ
A. Priama toxicita
1. Iatrogénne príciny a) ožiarenie b)
chemoterapia
2. Benzén
3. Intermediárne metabolity niektorých
bežných liekov
14
B. Imunitou podmienené aplastické anémie
1. Iatrogénne príciny Transfúzne reakcie
darca verzus príjemca
2. Eozinofilová fascitída
3. Aplastické anémie súvisiace s hepatitídami
4. Tehotenstvo
5. Intermediárne metabolity niektorých
bežných liekov
6. Idiopatická aplastická anémia
Podla F. Epsteina, N. Engl. J. Med., 1997
15
2. Sideroblastická anémia (SA)
Ide o hypochrómnu anémiu spôsobenú neschopnostou
erytrocytov využit železo pri syntéze
hemoglobínu.
Možné príciny SA
a) genetická porucha viazaná na x-chromozóm
(u niektorých pacientov so SA) muži sú castejšie
postihnutí ako ženy
b) poškodenie mitochondrií môže vysvetlit mnoho
prípadov získanej alebo familiárnej, na
pohlavie neviazanej sideroblastickej anémie
Výsledkom týchto porúch je sekvestrácia
železitých komplexov v mitochondriách a
transformácia erytroblastov na sideroblasty.
16
3. Perniciózna anémia (PA) - najcastejší typ
megaloblastickej anémie spôsobenej deficitom
vitamínu B12
? Patogenéza PA
- Základnou poruchou je defekt gastrickej
sekrécie intrinsic faktora (IF), ktorý je
nutný pre absorbciu vitamínu B12
- Vitamín B12 je potrebný pre zrenie jadra a
syntézu DNA v CK
? Možné mechanizmy zodpovedné za poruchu sekrécie
IF
a) kongenitálne podmienený deficit IF b) atrofia
sliznice žalúdka, napr. vplyvom chronického
zápalu sliznice c) parciálna alebo totálna
gastrektómia
17
- Vznik atrofie sliznice žalúdka môže byt
výsledkom genetickej predispozície a urcitých
spúštacích (provokujúcich) faktorov vonkajšieho
prostredia, ktoré spolupôsobia s genetickou
predispozíciou
- V sére ludí postihnutých PA boli zistené
autoprotilátky proti parietálnym bunkám, IF a
tkanivu štítnej žlazy.
Uvedené patomechanizmy ovplyvnujú vývoj tak
erytrocytov ako aj leukocytov v kostnej dreni
(vývoj ich prekurzorov). Prekurzory krvných
došticiek sú ovplyvnené menej.
Dôsledky pôsobenia patomechanizmov ? ?
poctu a velkosti všetkých vývojových štádií
erytroidnejho radu v dreni,
zníženie poctu Er v krvi ? prítomnost
velkých leukocytov s velkými
jadrami bizarných tvarov v periférnej krvi
Obr.3
18
(No Transcript)
19
4. Posthemoragická anémia
? Je to normocytárna, normochrómna anémia
spôsobená náhlou stratou krvi u ludí s
normálnymi zásobami železa v organizme.
Príciny krvácanie manifestné krvácanie
okultné Slabé prolongované
krvácanie (okultné) vyústuje skôr
do anémie z nedostatku Fe než do anémie
posthemoragickeho typu.
? Vývoj posthemoragickej anémie
Krvácanie (0-24 h) ? zacína obnovovanie objemu
stratenej krvnej plazmy a doplnovanie
stratených CK
a) objem plazmy je doplnovaný tekutinou z tkanív
a krvou z krvných rezervoárov (doplnenie aj
casti CK) b) akcelerácia hematopoézy ? ? tvorba
nových CK v kostnej dreni
Normálny pocet CK sa po krvácaní dosiahne
obycajne za 4-6 týždnov, ale obnova normálnych
hodnôt Hb môže trvat 6-8 týždnov
20
5. Hemolytické anémie (HA)
- Charakteristickým rysom HA je predcasná
deštrukcia CK pricom erytropoéza nemusí byt
poškodená.
- Prícinou zníženia koncentrácie Hb je abnormálne
krátky "život" Er. Erytropoéza je akcelerovaná
(kompenzácia ? hemolýzy), ale napriek tomu
tvorba Hb a Er nie sú postacujúce na to, aby
nahradili straty.
Príciny a patogenetické mechanizmy HA získané
a vrodené
a) Príciny získaných hemolitických anémií
? infekcie - bakteriálne (klostridia, vibrio
cholerae, týfus) - protozoálne (malária,
toxoplazmóza)
? systémové choroby - lupus erytematosus
? jedy - lieky, toxíny
? choroby pecene a obliciek (urémia, hemodialýza)
? abnormálne imunitné reakcie - transfúzna
reakcia, hemolytická choroba novorodencov,
autoimunitná hemolytická anémia
21
b) Príciny a mechanizmy vrodených HA
Základný mechanizmus abnormality samotných CK
- defekty membrány
- chýbanie glykolytických enzýmov
- chýbanie niektorých metabolických enzýmov
(napr. glukózo-6-fostáf dehydrogenázy)
- poruchy syntézy alebo štruktúry globínu
Kongenitálne HA sú prítomné už pri narodení
dietata, môžu byt dedicné, ale aj nededicné.
Hemolýza vzniká u hemolytických anémií v cievach
alebo lymfoidnom tkanive.
22
Základné patomechanizmy podielajúce sa na
vzniku a vývoji HA
a) autoimunitný mechanizmus ? autoimunitné
hemolytické anémie (všetky sú získané)
? anémia vyvolaná chladovými autoprotilátkami ?
anémia vyvolaná tepelnými autoprotilátkami ?
liekmi vyvolaná anémia
? Choroba vyvolaná tepelnými protilátkami - je
podmienená protilátkami typu IgG.
Mechanizmus hemolýzy protilátky IgG ? ich väzba
na Er pri 37? C ?aktivácia komplementu ?
intravaskulárna deštrukcia CK ? chronická
anémia.
Výskyt u chronickej lymfatickej leukémie,
tumorov lymfoidného tkaniva,
systémového lupus erytematosus
23
? Choroba vyvolaná chladovými protilátkami - je
podmienená rôznymi protilátkami typu
IgM-špecifickými pre antigény CK. Aký je
mechanizmus hemolýzy protilátky IgM ? ich väzba
na CK pri teplote pod 31? C ? aglutinácia CK
s naviazanými IgM protilátkami v cievach
koncatín bolest a deštrukcia tkanív. Ked sa
CK s naviazanými IgM protilátkami vrátia z
periférie do centrálnej cirkulácie, kde je
teplota okolo 37? C, potom môže dôjst ku
dvom situáciám
? protilátky sa z CK uvolnia ? hemolýza
nevznikne ? protilátky sa z CK neuvolnia ?
hemolýza vznikne
Možno povedat, že choroba vyvolaná chladovými
protilátkami je viac podmienená obštrukciou ciev
než hemolýzou.
Výskyt - komplikácia infekcnej mononukleózy,
infekcie vyvolanej mykoplazmou
pneumónie - pri lymfoidných
malígnych nádoroch
24
? Liekmi vyvolaná hemolytická anémia
Pri jej vzniku sa uplatnujú dva patomechanizmy
? imunitná reakcia proti lieku ? vytváranie
komplexov liek - protilátka ? adherencia
komplexu na CK ? hemolýza
? väzba lieku alebo jeho metabolitu priamo na
povrch CK ? vytváranie neoantigénu ( liek
povrchové antigény CK ) ? väzba protilátok na
neoantigén ? hemolýza
Pri oboch mechanizmoch je aktivovaný komplement,
co podporuje hemolýzu.
b) iné patomechanizmy uplatnujúce sa pri vzniku HA
- fyzikálna deštrukcia CK (mechanickou energiou)
- trauma, umelé srdcové chlopne, intenzívny a
dlhý pochod (beh)
- teplo a žiarenie ? termálna hemolýza, hemolýza
vyvolaná žiarením
- hypofosfatémia ?? tvorba látok v Er potrebných
pre ich existenciu a funkciu
Obr.4
25
(No Transcript)
26
6. Anémia u chronických chorôb (ACHCH)
? Vyskytuje sa u chronických infekcných chorôb, u
chronických neinfekcných chorôb, u malígnych
nádorových procesov
? ACHCH je po anémii z nedostatku železa
najcastejšie sa vyskytujúca anémia
? ACHCH je anémia primárne podmienená zníženou
tvorbou CK, so zníženou tvorbou retikulocytov
a je najcastejšie normochromná a normocytárna.
30-50 pacientov s ACHCH môže mat CK krvinky
hypochrómne a zmenšené (mikrocyty)
? pacienti s ACHCH majú ? koncentráciu železa v
sére, majú ? väzobnú kapacitu pre železo a ?
saturáciu transferínu, a to pri normálnych
zásobách železa v organizme
27
? Na vývoji ACHCH sa môžu podielat tri
patomechanizmy
a) zlyhanie erytropoézy b) porušený metabolizmus
železa c) skrátenie dlžky existencie CK
Ad a) Prícinou môžu byt cytokiníny vznikajúce
pri chronických zápalových a
nezápalových chorobách, napr. IL-1,
TNF-alfa, interferon beta, transformujúci rastový
faktor beta.Tieto cytokiníny majú
inhibicný vplyv na erytropoézu a
výsledkom ich vplyvu môže byt aj zníženie
odpovede kostnej drene erytropoetin, ako to
býva pri ACHCH.
28
Ad b) U ACHCH je nízka hladina železa v sére aj
napriek adekvátnym zásobám Fe v RES.
Patomechanizmus cytokiníny blokujú
uvolnovanie Fe z RES ? funkcná
deficiencia železa ? inhibícia erytropoézy
Ad c) Na skrátení existencie života CK sa môžu
podielat štyri mechanizmy
1. z tumoru sa uvolnujú látky spôsobujúce hemolýzu
2. tumor deštruuje CK priamo v kostnej dreni
3. tumor stimuluje imunitný systém ku tvorbe
protilátok proti CK
4. CK sú deštruované aktivovanými makrofágmi
29
(No Transcript)
30
7. Poznámky ku kosácikovej anémii (KA)
? KA je choroba, ktorá má hematogénnu a
vazookluzívnu zložku

• Hlavnou poruchou pri KA je tvorba abnormálneho
  Hb- HbS.
• HbS má abnormálne molekulové vlastnosti, napr.
  HbS
• polymerizuje pri nízkom parciálnom tlaku 02 ,
  co
• spôsobuje vytváranie typickej formy Hb v
  tvare kosáka. HbS je
• nestabilný, co je základom pre zmenu vlastností
  membrány CK
• obsahujúcich HbS.
• HbS spôsobuje vaskulopatiu tým, že zmenené CK
  sa viažu na
• endoteliálne bunky a poškodzujú ich. HbS sa
  ireverzibilne viaže na
• vnútornú dvojitú vrstvu membrány CK, cím mení
  jej funkciu.

? Výsledkom týchto zmien je teda vaskulopatia
vedúca ku oklúzii ciev a hemolýza.
31

• Poškodenie ciev spôsobuje ireverzibilné
  poškodenie radu orgánov
• (stratu funkcie sleziny, mozgový infarkt
  alebo intrakraniálne
• krvácanie, zlyhanie funkcie plúc, chronickú
  renálnu insuficienciu,
• retinopatiu, vredy na koncatinách,
  osteonekrózu)

? Poškodenie orgánov pri kosácikovitej anémii
zacína roky pred vznikom zrejmých klinických
symptómov bez toho, že by toto poškodenie bolo
signalizované bolestou. Poškodenie orgánov
progreduje a je ireverzibilné
? Patomechanizmy uplatnujúce sa pri kosácikovitej
anémii
- Oxygenovaný HbS má zvýšenú adhezivitu ku DNA
endoteliálnych buniek ? poškodenie DNA
- HbS ireverzibilne viazaný na membránu CK ? CK
získavajú prokoagulacnú charakteristiku
- Hypoxémia a hypoxia v obturovaných arteriolách
? aktivácia endoteliálnych bb ? indukovanie
tvorby cytoadhezívnych a
vazokonstrikcných peptidov (endotelín, EDGF)
- HbS uvolnený z CK ? ? uvolnovanie relaxacného
faktora z endotelu ? podpora vazospazmu
Obr.5
,8
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
8. Talasémie

• Podstatou je prevaha urcitých typov globínových
  retazcov nad
• retazcami iných typov

a) prevaha alfa globínového retazca u beta
talasémie b) prevaha beta globínového retazca u
alfa talasémie
? U beta talasémie je produkcia beta retazca
znížená ? prevaha alfa retazca.
? U alfa talasémie je produkcia alfa retazca
znížená ? prevaha beta retazca.

• Talasémie geneticky podmienené, rozšírené po
  celom svete, najväcší
• výskyt je v oblasti Stredozemného a Cierneho
  mora, v Ázii aj Afrike
• (možno preto, lebo nositelia tejto poruchy sú
  ciastocne chránení proti
• malárii).

? Patomechanizmus zodpovedný za hemolýzu u
talasémií Nadbytocný globínový retazec
precipituje v CK ? poškodenie membrány CK ?
hemolýza ? mikrocytárna hypochrómna anémia a
hemosideróza. Hemosideróza vedie k poškodeniu
myokardu, pecene, beta buniek pankreasu, sleziny
a lymfatických uzlín
35
(No Transcript)
36
B. Poruchy funkcie bielych krviniek
1) a) leukocytózy, lymfocytózy, plazmocytózy,
monocytózy, b) leukopénie,
lymfopénie, eozinopénie Leukocytózy - zvýšený
pocet Le v periférnej krvi
- neutrofilná, eozinofilná, bazofilná
leukocytóza Klasifikácia - reaktívne, nádorové
- akútne a chronické
Leukopénie - znížený púcet Le v periférnej
krvi (granulocytopénia)
Klasifikácia - útlmové, zvýšené straty Le,
kvalitatívne zmeny Le
37
2. Leukémie Molekulárne mechanizmy v patogenéze
leukémií Gény, ktoré sa zúcastnujú na patogenéze
malígneho procesu (teda aj leukémií) vedú k
malignite dvoma všeobecnými mechanizmami
a) cez štrukturálnu zmenu normálneho génu
(protoonkogénu) ? vznik nového génu (onkogénu)
? nový gén vedie ku tvorbe zmeneného
proteínu ? vplyv tohoto proteínu (proteínov)
na bunky organizmu ? indukcia abnormálnej
proliferácie buniek alebo ich abnormálneho
prežívania
b) cez stratu inaktivacných génov, proteíny
ktorých inhibujú vznik malignity (antionkogény)
? Pri niektorych typoch leukémií sa vyskytuje
porušenie urcitej skupiny génov. Tieto
leukemogénne gény sú väcšinou pôvodne normálne
gény, ktoré boli zmenené mutáciou, fúziou s
inými génmi a ich prestavbou.
38
? Aktivácia onkogénov a strata anti-onkogénov
vedie k tomu, že
a) leukemické bunky získavajú proliferatívnu
schopnost b) strácajú normálnu diferenciacnú
schopnost a sú chránené pred skorým zánikom
? Existencia urcitého genetického defektu vedie
ku familiárnej predispozícii ku rakovine, ale
väcšina genetických defektov, ktoré zvyšujú
pravdepodobnost vzniku leukémie, je získaných a
nie zdedených.
? Rôzne typy ludských leukémií sú podmienené
a) povahou onkogénov a antionkogénov, ktoré sa na
poruche podielajú b) úrovnou diferenciácie
hematopoetických kmenových buniek, na ktorej
sa genetická porucha objavuje
39
? Niektoré onkogény sa vyskytujú u celého radu
malignít, iné onkogény súvisia len so
špecifickými typmi leukémií, napr.
a) Filadelfský chromozóm sa vyskytuje prakticky u
všetkých foriem chronickej myeloidnej
leukémie, asi u 5 detských
lymfoblastických leukémií a 20 lymfoblastických
leukémií dospelých
b) náhodná fúzia génu c-abl s génom c-ber ?
porucha regulácie proliferácie bb ? chronická
myeloidná leukémia Fúzia uvedených génov je
pravdepodobne primárny patogenetický
mechanizmus vedúci ku chronickej myeloidnej
leukémii.
40
(No Transcript)
41
Akútna myeloidná leukémia (AML) - ide o
diseminovanú klonálnu proliferáciu nezrelých
buniek, ktoré sa podobajú prekurzorom normálnych
hematopoetických elementov
- myeloidná ? ide o postihnutie myeloidného
tkaniva - akútna ? vyjadruje skutocnost, že
prežívanie neliecených pacientov je krátke
? 90 AL u dospelých je myeloidných a ich
incidencia vzrastá s vekom.
? Možné príciny AML
- ionizacné žiarenie
- chemoterapeutické látky (alkylované látky)
- benzén
- iné
42
Prejavy AML
- cytopénia a výskyt blastov v periférnej krvi -
neutropenická horúcka - anémia, trombocytopénia -
hyperurikémia, hyperkalémia, hyperfosfatémia -
pocet blastov v periférnej krvi je viac ako
50.000/mm3 ? leukostáza (asi u 20 pacientov)
Dôsledky ? viskozita krvi ? rigidita
blastových buniek ?? riziko leukostatických ?
aglutinácia
komplikácií ?
- krvácanie do mozgu -
zlyhanie dýchania a obliciek
43
Podtypy AML
a) akútna promyelocytárna leukémia -
promyelocyty uvolnujú prokoagulacné látky ?
diseminovaná intravaskulárna koagulácia
(DIK) ? hemoragia
b) myelo-monocytárna - výskyt atypických
eozinofilov v dreni
c) monocytárna
d) erytroleukémia - casto sa vyvíja z
myelodysplázie, niekedy z polycytemia vera
alebo chronickej myeloidnej leukémie
e) megakaryoblastická leukémia
44
Hyperkoagulacné procesy

• Hyperkoagulacné procesy - skupina
  pretrombotických klinických
• porúch charakterizovaná zvýšeným rizikom vzniku
  tromboembólie

? Mechanizmy podielajúce sa na vzniku
hyperkoagulacných procesov
a) koagulacný systém
b) antikoagulacný systém - anti-trombín III,
C-proteínový systém závislý na vitamíne K,
inhibítory tkanivového faktora
c) fibrinolytický systém
45
? Hlavným miestom interakcie koagulacných a
antikoagulacných látok je pravdepodobne povrch
cievnych endotélií - normálnou funkciou
endotelu je zabránit tvorbe trombu a tento
proces je regulovaný celým radom faktorov
viazaných na membránu endotelu
a) expresiou trombomodulínu
b) proteoglykanmi obsahujúcimi heparan-sulfát
? Porušená regulácia tejto endotelovej funkcie
podstatne prispieva ku vývoju primárnych
hyperkoagulacných stavov
Obr.11
46
(No Transcript)
47
? Primárne hyperkoagulacné procesy
1. deficit anti-trombínu III
2. deficit C-proteínového a S-proteínového systému
3. poruchy tvorby plazminogénu
4. dysfibrinogenémie
5. homocystinémia
48
(No Transcript)
49
? Sekundárne hyperkoagulacné procesy
- vznikajú ako dôsledok širokého spektra
patologických procesov a chorôb
- patologické procesy vedú ku aktivácii endotelu
a jej výsledkom je zmena antitrombotickej
funkcie endotelu na prozápalovú trombogenetickú
funkciu
1. antifosfolipidový syndróm
2. ? hladina plazmatického faktora VII a
fibrinogénu
3. protirakovinové lieky
Obr.12
Obr.13
50
(No Transcript)
51
(No Transcript)