Langerhans-sziget

1
A kombinált vese és Langerhans-sziget
transzplantáció során felvetodo problémák
Prof. Dr. Gero László
egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika,
Budapest
2
Pancreas Tx elso eredmények
1966 Kelly, Lillehei et al. pancreatico-duodenali
s graft jejunális anastomosis sepsis 1978-ig
összesen 98 pancreas Tx történt Túlélés 1
esetben gt 1 év Fobb szövodmények infekció,
thrombosis, immunrejekció, fistulaképzodés,
abscessus
3
Langerhans-sziget transzplantáció
Sikeres sziget-izolálás patkányból Ballinger
és Lacy, 1968 Sikeres sziget-transzplantáció
patkányon Ballinger és Lacy (Surgery,
1972) Sikeres experimentális Langerhans-sziget
transzplantáció számos centrumban
4
Langerhans-sziget Tx vs pancreas Tx
A pancreasnak csupán 3-a endokrín szövet L-Tx
csak endokrín sejtek bevitele történik Kis
beavatkozás ? szövodmények elhanyagolhatóak Donor-
hiány megoldható (tenyésztés ? szigetbank
?) Graft "pretreatment" graft
immunizoláció Gyógyszeres immunszuppresszió
(esetleg) mellozheto
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
Mi lehetett elérni a sikeres Langerhans-sziget
transzplantációval ?
-- C-peptid szint normális vagy közel-normális
lett -- Insulin kezelés elhagyható, vagy a napi
adag csökkentheto volt -- A
CH-anyagcsere stabillá vált, hypoglykaemiák száma
csökkent -- Szövodmények (egy része) javult
(neuropathia, nephropathia) -- Életminoség
jelentosen javult (De mindezt csak az esetek kis
részében és rövidtávon sikerült biztosítani)
11
Langerhans-sziget transzplantációkorai
eredményei (1974-1999)
500 dokumentált eset (1-es típusú DM) 1 éves
inzulin-mentesség kb. 14 több éves
inzulin-mentesség sporadikus 1-so
hónapon belüli graft-vesztés 55
(hyperakut rejekció)
12
Langerhans-sziget Tx sikertelenségének okai

• Hyperacut immunrejectio
  (autoimmunitás fellángolása ?)
• (2) Elégtelen sziget mennyiség
• (3) Rövid funkcióképesség (vaszkularizáció
  késik ?)
• (4) Enkapszulált szigetek esetén elégtelen
  oxigén diffúzió hypoxia a szigetek centrális
  részén

13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
Immunizoláció következményei

• A sziget-graft nem vaszkularizálódhat
• A graft táplálkozása kizárólag diffúzióval
  történik
• A glukóz, az inzulin és az egyéb tápanyagok
  átjutnak az immunbarrieren
• Az oxigén diffúziója tökéletlen

16
Langerhans-sziget transzplantáció 25 év
tanulságai (1974-1999)
szigetbank nem volt létrehozható 1 recipiens
számára 2-3 donor is kell Beültetés után az
eredeti autoimmun reakció is fellángol
?hyperacut rejectiot okozva A rejectio nem
védheto ki immunmodulációval vagy
enkapszulációval gyógyszeres immunszuppresszió
szükséges
17
L-sziget átültetés 2000-tol az Edmonton-i
eredmények

• Shapiro et al, NEJM 2000,
• 7 betegen L-sziget-Tx
• 1 év után mind a 7 beteg inzulinmentes volt
• Szteroid mentes immunszuppresszió
• (TACR, SIRO)
• 104/ts kg sziget-ekvivalens bevitele (7-800 ezer
  IEQ)
• Ismételt sziget-transzplantáció

18
No. of Adult Islet Allografts 1974-2003
Edmonton ?
liberáz ?
Ricordi módszer ?
19
L-sziget Tx jelenlegi állása

• Mintegy 150 új L-sziget Tx Edmontonban
• 1 évet meghaladó inzulinmentes állapot 53-ban
  fordult elo
• Mellékhatások elhanyagolhatóak
• (kisebb vérzés, esetleg transzfúziót
  igényelt, feltárást nem)
• De a L-Tx-et ismételni kellett -
  Donorszám ?
• (legalább 2 donor kell, majd az ismételt
  beültetéshez megint 1-2, ?donorhiány !
  ?beteg közben hyper-immunizálódik)
• Ismételt sziget-beültetés?PRA jelentosen
  nott
• preventív transzplantáció nem jön szóba, más
  szervvel
• (vese, máj) való együttes beültetés
  célszeru

20
Pancreas Tx fejlodés a 80-as években
Új sebészi technikák ductalis sclerotisatio
(Dubernard, 1978) vesicalis drenázs (Sutherland,
Minneapolis) (enterális drenázs) Új
immunszuppresszív gyógyszerek GyA Tacrolemus
(FK 506) Mycophenolate mofetil (CellCept)
Sirolimus (Rapamycin) Kombinált
szervátültetés együttes vese pancreas Tx
(SPK v. PAK) (ma USA-ban 90-ban !)
21
(No Transcript)
22
Pancreas Tx mellette szóló érvek

• A beteg insulin-mentessé válik
• Diéta (CH-számolás, idopontok betartása)
  elhagyható
• Vércukor (ön)ellenorzés nem szükséges
• Acut metabolikus kisiklások veszélye megszunik
• Tartós normoglykaemia érheto el
  (normoinsulinaemia nem !)
• Microvasc. szövodmények progressziója megáll -
• az esetek egy részében
  dokumentáltan visszafejlodik

23
A microvasculáris szövodmények változása sikeres
P-Tx után

• Neuropathia egyértelmuen javul (sensoros NP)
• Nephropathia mesangiális matrix kevesebb lett
• a basális membrán vastagsága
  csökken
• Retinopathia ellentmondó eredmények
• (a követett betegek nagy részében a
  RPD
• elérte a point of no return
  stádiumot)

24
Pancreas Tx ellene szóló érvek
-Nem életmento beavatkozás -Postoperatív
halálozás (és egyéb komplikációk) még mindíg
nem elhanyagolhatóak -Közel normoglykaemia
ICIT-tel is elérheto -Költséges beavatkozás
(?) -Macrovasc. szövodmények alakulása
bizonytalan -Immunszuppresszió számos
mellékhatással jár
25
Immunszuppresszív (IS) kezelés mellékhatásai

• Infekciók (generalizált herpes zoster,
  gombasepsis, fatális CMV pneumonia, stb.)
• Malignomák (basalioma, Kaposi sarcoma,
  lymphoproliferatív betegségek, stb.)
• Metabolikus eltérések (glukózintolerancia,
  dyslipidaemia, hypertonia)
• (de ha szimultán vesepancreas Tx
• nem kell extra IS)

26
Pancreas transzplantáció kinek ?
Minden 1-es típusú cukorbetegen, amikor
végstádiumú veseelégtelenség alakult ki és
vesetranszplantációra kerülne sor, akkor vese
pancreas beültetés végzendo
27
Szoliter pancreas transzplantáció indikációja (?)
Gyakori súlyos hypoglykaemia ("unawareness") Britt
le diabetes (?) ICIT mellett is rapidan
progrediáló szövodmények (retinopathia diabetica,
gastroparesis diabeticorum) (egyébként kombinált
vese-pancreas, Mo-n is ez történt, már több, mint
60 esetben, 80 inzulinmentes)
28
Langerhans-sziget Tx vs. pancreas Tx

• A beavatkozás kevésbé megterhelo, a szövodmények
  enyhébbek és ritkábbak
• Szigetgraft túlélése lényegesen rövidebb
• Ismételt Tx ? több donor kell
• Ha már volt vese Tx utólag L-sziget Tx
• Tervezett vese Tx esetén vesepancreas

29
Langerhans-sziget Tx indikációja
1-es típusú DM korábbi vesetranszplantációval
(labilis CH-anyagcsere) 1-es típusú DM
jelenleg aktuális vese Tx, és a beteg általános
állapota miatt kockázatos a kettos
szervtranszplantáció 1-es típusú DM,
kombinált májL-sziget
30
Langerhans-sziget Tx Magyarországon

• 5 betegen történt L-sziget Tx (T1DM, korábbi vese
  Tx),
• labilis CH-anyagcsere gyakori
  hypoglykaaemiával)
• -- 1 beteg tartósan inzulinmentes
• -- 1 betegen 3x volt Tx, átmeneti
  inzulinmentesség 4 hónapig, majd kis adag
  inzulinnal stabil CH-acs
• -- 2 betegen az inzulinigény csökkent, a CH-acs
  stabil lett, hypoglykaemiák megszuntek
• -- 1 betegen a közelmúltban volt Tx
  inzulinmentes

31

• KÖSZÖNÖM
• A
• FIGYELMET !

32
Mesterséges béta-sejt eloállítása
Cél olyan insulin termelo sejt(ek) eloállítása,
amelyek nem hordozzák a pancreaticus béta-sejtek
antigén struktúráját. Eloállítás somatikus
sejtekbol (pl. hepatocytákból) insulin kód
bevitele glucose érzékelo rendszer (???) vagy
ossejtek differenciálódásának irányítása ?
ß-sejtek
33
Immunosuppressive Drugs Cardiovascular Risk
Profile

• Drug BP Lipids Wt Diabetes Anaemia
• PRED -
• CsA -
• TACR -
• RAPA - -
• MMF - - -
• CD25 MAb - - - - -

34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
Langerhans-sziget Tx vs pancreas Tx

• A beavatkozás kevésbé megterhelo, a szövodmények
  enyhébbek és ritkábbak
• Szigetgraft túlélése lényegesen rövidebb
• (megéri-e az IS ?)
• Ismételt Tx ? több donor kell

38
Mi érheto el T1DM-ban a sikeres vese pancreas
transzplantációval ?
--Az anyagcsere normálizálódik ?mind a diabetes,
mind az uraemia "meggyógyul" --Vesegraftban nem
alakul ki nephropathia --Microvascularis
szövodmények progressziója megáll
("visszafejlodik ?")