Knowledge

1
Knowledge has to be sucked into the brain, not
pushed into it.
Victor F.Weisskopf
2
SINDROMUL NEFROTIC
SN

• DEFINITIE
• entitate clinica de etiologii variate
• cresterea permeabilitatii glomerulare
• proteinurie masiva, de regula mai mare
• de 3.5 g / 24h / 1.73 m2
• CONSECINTE
• ? edeme
• ? hipoproteinemie
• ? hipoalbuminemie
• ? hiperlipidemie
• ? lipidurie

3
CLASIFICARE

• SN IDIOPATIC
• 75 dintre cazuri cu SN la adult si 90 la copil
• SN SECUNDAR
• 25 dintre pacientii adulti si 10 la copii
• SN IDIOPATIC
• GN primare
• clasificate conform aspectului morfopatologic

4
CLASIFICARE MORFOPATOLOGICA

• SN cu leziuni minime
• GN proliferativ mezangiala
• glomeruloscleroza focala si
• segmentala
• GN membranoasa
• GN mezangio-capilara

5
CLASIFICARE MORFOPATOLOGICA

• GN endocapilara proliferativa cu
• leziuni difuze sau cu semilune
• supraadaugate
• GN fibrilara si imunotactoida
• alte leziuni cronice sclerozante
• GN colagenofibrotica
• GN lipoproteica

6
SN SECUNDAR etiologie

• Infectii bacteriene, virale, protozoare,
  helmintice
• Alergii întepaturi de insecte, polen
• Imunizari vaccinuri împotriva Clostridium
  tetani, B.pertussis, Corynebacterium diphtheriae
• Venin de sarpe
• Boli de sistem LES, purpura Henoch-Schönlein

7
SN SECUNDAR etiologie

• Afectiuni ereditare si metabolice SN
  congenital, diabet zaharat
• Medicamente, toxice compusi de aur, mercur,
  captopril, litiu, argint
• Neoplazii tumori solide, boli limfoproliferative
• Diverse tromboza de vena renala, preeclampsia,
  amiloidoza

8
PATOGENEZA SN
celule endoteliale
celule epiteliale viscerale
MBG
BARIERA DE FILTRARE ?permeabilitate dependenta
de dimensiune ?permeabilitate dependenta de
încarcatura electrica PERMSELECTIVITATE
9
PATOGENEZA SN
10
NS-PATOGENEZA
11
NS-PATOGENEZA
12
NS-PATOGENEZA
13
PATOGENEZA SN

• Alterarea MBG
• colagenul IV
• laminina
• nidogenul
• proteoglicanii de tip heparansulfat
• Alterarea membranei cu fanta (slit-pore
  diaphragm)
• nefrina
• podocina
• CD2AP
• ZO-1
• P-cadherina
• catenina

14
PATOGENEZA SN
SELECTIVITATE dependenta de încarcatura
electrica ? CIC ? CI in situ ? substante
toxice ? medicamente
SELECTIVITATE dependenta de dimensiune ?
alterare congenitala a MBG-
nefrina ?
modificari ale componentelor majore ale MBG
alterarea filtrului glomerular
? reabsorbtiei tubulare
PROTEINURIE
15
PATOGENEZA SN
PROTEINURIA
?PERMEABILITATEA CAPILARA
HIPOPROTEINEMIE
?PRESIUNEA HIDROSTATICA
?PRESIUNEA COLOID OSMOTICA
Difuziunea extravasculara a apei
? volumul plasmatic
?SRAA
? ADH ? SNS
Retentie de Na si apa ?Reabsorbtia in TCD
? ANP
EDEME
16
PROTEINURIA

• CONSECINTE
• HIPOPROTEINEMIA
• hiperlipidemie
• lipidurie
• pierderea proteinelor transportoare plasmatice
• pierderea de imunoglobuline, fractiuni ale
  complementului ? complicatii infectioase
• anomalii ale coagularii ? tromboembolii

17
TABLOU CLINIC

• EDEME - palpebrale, membre inferioare ,
• edem genital, pleurezie, lichid
• pericardic si ascita moi pufoase
• oligurie
• HIPERTENSIUNE ARTERIALA
• - în SN cu leziuni minime este absenta
• PALOARE pat unghial alb
• FEBRA apare la GN acuta infectioasa, LES
• DURERI ABDOMINALE

18
TABLOU CLINIC
19
INVESTIGATII DE LABORATOR

• ? turbiditatea serica
• ?VSH pâna la 80-100mm/h reprezinta un indicator
  al activitatii bolii
• ?fibrinogen
• ?proteina C reactiva
• electroliti serici ?Na, K, Ca, Fe, Cu, I
• hipoproteinemie lt 6g , hipoalbuminemie lt 3g
• anemie
• ? IgG
• ? ?2- globulinemia

20
INVESTIGATII DE LABORATOR

• SISTEMUL COMPLEMENTAR modificari variate
  depinzând de tipul GN
• ANOMALII ALE COAGULARII
• ?fibrinogen, factor VIII, X, V, VII,
• agregare plachetara, ?antitrombina III,
  ?fibrinoliza, ? activatorul plasminogenului,
  ?antiplasmina
• ?accidente
  tromboembolice
• ANOMALII IMUNOLOGICE
• HIPERLIPIDEMIA ?trigliceride, colesterol,
  fosfolipide, LDL, VLDL, HDL3 , ?HDL2

21
EXAMEN DE URINA

• urina tulbure
• sediment urinar - variate modificari
• depinzând de activitatea bolii
• hematurie - eritrocite dismorfe specifice pentru
  hematuria glomerulara
• PESTE 10.000 ERITROCITE/MINUT DEFINESC SN IMPUR

22
EXAMEN DE URINA

• cilindrii hialini, hematici, granulosi,
  hialino-lipidici
• leucocituria
• lipiduria
• densitatea urinara creste proportional cu
  proteinuria
• electrolitii urinari - ?Na, pierderi de fier,
  cupru, zinc

23
EXAMEN DE URINA

• Proteinuria - este specifica pentru SN la
  valori peste 3.5g/24h/1,73 m2 sc
• - de tip glomerular
• Enzimuria ?LDH, fosfataza alcalina,
  leucinaminopeptidaza
• Produsi de degradare ai fibrinei
• Functia renala - normala sau alterata

24
EXAMEN DE URINA

• imunoelectroforeza proteinelor urinare
• proteinuria selectiva - proteine cu greutate
  moleculara mica (uzual
• lt 100.000)
• albumina (GM68.000)
• transferina (GM 88.000)
• orosomucoid

25
EXAMEN DE URINA

• proteinuria neselectiva - se pierd fractiuni
  proteice cu GM peste 100.000 gamaglobuline
  (10), în special IgG (GM 150.000)
• indicele de selectivitate este reprezentat de
  raportul dintre clearance IgG / clearance de
  albumina sau transferina
• un raport de 0.2 reprezinta proteinuria
  neselectiva, în timp ce raportul de 0.10
  defineste proteinuria înalt selectiva

26
ALTE EXAMINARI

• Radiografia renala simpla- rinichi mariti de
  volum
• Urografia I.V. - rinichi mariti de volum /-
  factor obstructiv
• Flebografia - tromboza de vena renala
• Ecografia - rinichi mariti de volum cu parenchim
  largit si hiperecogenitate corticala

27
ALTE EXAMINARI

• BIOPSIA RENALA
• forma morfopatologica
• etiologie
• prognostic
• terapie
• nu este necesara GN acuta difuza, nefropatia
  diabetica si unde datele clinice si biologice
  sunt suficiente pentru a evalua diagnosticul,
  prognosticul si urmarirea pe termen lung

28
COMPLICATII

• tuburari hidro-electrolitice
• retentie de apa si sodiu, hiponatremia de
  dilutie, hipopotasemia datorata abuzului de
  diuretice, hipovolemia
• infectii
• pneumonia, pleurezia, infectiile tractului
  urinar, infectii cutanate, infectii virale,
  septicemii

29
COMPLICATII

• ateroscleroza accelerata ?complicatii
  cardio-vasculare
• tromboembolii
• malnutritie
• tulburari tubulare
• ?sindrom Fanconi

30
EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

• perioade de activitate si perioade de remisiune
• remisiune completa sau vindecare aparenta
• remisiune incompleta
• cronicizare
• IRC
• deces

31
EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

• PROGNOSTIC
• favorabil
• copii
• SN cu leziuni minime
• nefropatia membranoasa
• SN secundare ( infectii,
• medicamente, neoplazii,
• reflux vezico-ureteral)

32
TRATAMENT

• ? aport caloric - 35kcal/kgcorp/zi
• ? dieta hiposodata
• ? dieta hipoproteica (1g/kg/ziIRC-0,6-0,8g/kg/zi)
  
• ? dieta hipolipidica
• ? vitamina D
• suplimente de cupru, zinc, fier

33
tratamentul SN

• diuretice
• de ansa
• (furosemid,torasemid,bumetanid,
• edecrin)
• tiazidice
• (nefrix, ufrix, metholazona)
• anti-aldosteronice (spironolactona)
• non-antialdosteronice
• (amilorid, triamteren)
• asociatii de diuretice
• albumina/plasma in edemele refractare

34
tratamentul SN

• agenti hipotensori
• IECA
• enalapril
• captopril
• perindopril
• lisinopril
• benazepril
• Blocantii de receptori ATII
• losartan
• valsartan

35
tratamentul SN

• agenti hipotensori
• Beta-blocante
• metoprolol
• Agonisti alfa 2 centrali
• clonidina
• Blocanti ai canalelor de calciu
• verapamil
• nifedipina retard
• amlodipina
• felodipina

36
tratamentul SN

• tratmentul hiperlipidemiei
• - dieta hipolipidica, supliment
• de acizi grasi omega-3
• - inhibitori de HMG coenzima A
  reductaza(simvastatina,atorvastatina,
• fluvastatina,pravastatina)
• - derivati de acid fibric (clofibrat,
  bezafibrat,fenofibrat, gemfibrozil)

37
tratamentul SN

• terapie patogenica
• ?corticosteroizi
• ?medicatie immunosupresoare
• antiinflamatoare nesteroidiene
• ?indometacin
• ?inhibitori selectivi COX-2-meloxicam
• terapie antiplachetara
• ?dipiridamol
• ?aspirina
• ?clopidogrel

38
tratamentul SN

• terapie anticoagulanta - accidente
  tromboembolice,GN rapid progresiva uzual
  heparina, urmata de anticoagulante dicumarinice
• tratamentul infectiilor antibiotice, globulina
  umana hiperimuna
• vaccinarea pacientilor cu SN comporta un risc
  înalt

39
tratamentul SN

• agentii antiproteinurici
• IECA (ramipril, perindopril,benazepril)
• Blocantii de receptori ATII (losartan)
• Inhibitorii reninei (aliskiren)
• AINS-inhibitori selectivi de COX2-meloxicam
• AntiTNFa (pentoxifilina)
• Heparine cu GM mica-preparate de
  glicozaminoglicani (sulodexide)
• Pefloxacin
• Blocantii canalelor de calciu-verapamil

40
ANOMALII URINARE ASIMPTOMATICE

• DEFINITIE
• hematuria si/sau proteinuria fara alte semne ale
  unei afectiuni
• evidentiate accidental la screening-ul de rutina
  al urinii sau la debutul unei afectiuni nerenale

41
PROTEINURIA IZOLATA

• proteinuria care apare în absenta altor
  modificari ale sedimentului urinar si în absenta
  unei afectiuni renale sau afectiuni sistemice cu
  implicare renala
• proteinuria depistata la pacientii fara
  hipertensiune arteriala, edeme sau afectare a
  functiei renale
• poate atinge nivele mai mari, uzual sub
  1,5-2g/24h, si niciodata de nivel nefrotic

42
PROTEINURIA INTERMITENTA

• febra - dispare cu scaderea febrei
• proteinurie asociata cu efortul fizic - dispare
  in repaus
• proteinuria posturala (ortostatica) - revine la
  normal in clinostatism Reprezinta un raspuns
  hemodinamic intraglomerular exagerat la
  modificarile pozitiei corpului.

43
PROTEINURIA INTERMITENTA

• proteinuria posturala
• 1-1,5g/24h
• glomeruli optic normali
• fuziuni ale proceselor podocitare sau largirea
  matricei mezangiale
• fara legatura cu postura este prezenta în 50 din
  probele de urina ale unui pacient necesita
  urmarire anuala pe o perioada de 5 ani a functiei
  renale, TA si analize urinare

44
PROTEINURIA IZOLATA

• proteinuria persistena
• apare constant în toate probele de urina ale
  unui pacient
• la detectare necesita investigatii complexe
  aditionale
• poate reprezenta o boala severa renala
• urmarirea pe termen lung este cruciala pentru a
  detecta o afectiune renala în stadiu incipient
• biopsie renala - daca apar semne clinice si
  biologice

45
PROTEINURIA IZOLATA

• proteinuria de origine
• glomerulara
• modificari functionale si/sau morfologice
• remisiune completa, dispare în câteva luni sau
  ani
• se asociaza progresiv cu alte semne clinice si
  biologice de boala glomerulara, cu prognostic
  rezervat pe termen lung

46
PROTEINURIA IZOLATA

• sinteza excesiva a proteinelor
• cu greutate moleculara mica
• cantitatea de proteine eliminata depaseste
  capacitatea de reabsorbtie tubulara. Apare când
  lanturile usoare sunt produse în exces, cum ar fi
  în mielom sau lizozimul în leucemia monocitara

47
PROTEINURIA IZOLATA

• proteinuria tubulara
• leziuni tubulare severe, când proteine cu
  greutate moleculara mica, cum ar fi lizozimul si
  beta-2-microglobulina filtrate la nivel
  glomerular nu pot fi reabsorbite la nivelul
  tubului
• 1g/24h
• boli heredo-familiale sau sistemice
• diabet zaharat
• amiloidoza
• boala von Gierke

48
HEMATURIA IZOLATA DE ORIGINE GLOMERULARA

• hematuria persistenta si recurenta de origine
  glomerulara cu sau fara proteinurie
• hematuria în absenta semnelor de boala renala
  sau afectiune sistemica mai frecventa la copii
  si adolescenti, putând fi persistenta sau
  recurenta

49
HEMATURIA IZOLATA DE ORIGINE GLOMERULARA
INDICATORII ORIGINII GLOMERULARE A HEMATURIEI
? eritrocite dismorfe (acantocite) ?
cilindrii eritrocitari ? positive flow
cytometry utilizând anticorpi împotriva
hemoglobinei umane marcate cu fluoresceina
50
HEMATURIA IZOLATA DE ORIGINE GLOMERULARA
HEMATURIE GLOMERULARA-ACANTOCITE
51
HEMATURIA IZOLATA DE ORIGINE GLOMERULARA
HEMATURIE GLOMERULARA-ACANTOCIT
52
HEMATURIA IZOLATA DE ORIGINE GLOMERULARA
PROGNOSTIC BUN ? la 5 ani de la diagnosticare,
50 dintre pacienti evolueaza spre remisiune
spontana, doar o parte dintre ei dezvoltând
hipertensiune arteriala si alterarea functiei
renale
53

• BOALA MEMBRANEI BAZALE
• GLOMERULARE SUBTIRI
• hematuria benigna recurenta
• MO - normal
• ME - MBG subtire
• proteinuria usoara sau chiar absenta, TAN,
  functie renala N
• IF - depozite C3
• agregare familiala, nu evolueaza spre IRC
• fara tratament specific

54
SINDROMUL DURERE LOMBARA - HEMATURIE

• femei tinere tratate cu anticonceptionale orale,
  prezinta episoade recurente de hematurie
  macroscopica acompaniate de dureri lombare
• proteinuria este usoara sau chiar absenta
• TAN
• functia renala N

55
SINDROMUL DURERE LOMBARA - HEMATURIE

• MO - normal
• IF - îngrosarea peretelui arterelor interlobare
  cu depozite de C3 în peretele arterial
• tratament - întreruperea folosirii
  contraceptivelor AINS

56
HEMATURIA MACROSCOPICA
() anomalii clinice si biologice
H izolata
U.I.V.
NORMAL
MODIFICAT
H UROLOGICA
H NEFROLOGICA
Cistoscopie
Cauza neidentificata
Cauza identificata
Normal

• eritrocite dismorfice
• azotemie

Investigatii suplimentare
Tratament

• Angiografie
• CT/RMN
• Biopsie renala

Urmarire
Biopsie renala
Cistoscopie

• Rgrafie
• Ecografie
• CT/RMN
• Angiografie

Urmarire si/sau tratament
Tratament
57
HEMATURIA MICROSCOPICA
urocultura
fara hematurie
examen de urina
leucocituria
investigatia tractului urinar
urmarire
tratament
confirma hematuria
58
HEMATURIA MICROSCOPICA
Confirma hematuria

• istoric, examen obiectiv
• sediment urinar
• (morfologie eritrocitara)
• proteinuria / 24h
• creatinina serica
• U.I.V.

cilindrii eritrocitari eritrocite
dismorfe proteinurie

• anomalii ale tractului urinar
• eritrocite izomorfe
• fara cilindrii eritrocitari

GN
cauza identificata
cauza neidentificata
Normal
tratament si/sau urmarire
investigatii suplimentare
59
HEMATURIA MICROSCOPICA
Anomalii ale TU Cauza neidentificata
Normal
GN
H microscopica izolata
Investigatii suplimentare
H izolata persistenta/ recurenta (gt 6 luni)
Urmarire (3 probe/an)

• Cistoscopie
• Rgrafie
• ecografie
• CT/RMN
• Angiografie

Biopsie renala
Normal
Tratament si/sau urmarire
GN
Urmarire (3 probe/an)
Urmarire si/sau tratament
60
HEMATURIA MICROSCOPICA
GN
Investigatii biologice
Fara diagnostic
Diagnostic IRC
Biopsie renala
Urmarire si/sau tratament
61
TAKE-HOME MESSAGES

• SN se datoreaza unor modificari importante ale
  barierei de filtrare glomerulare- alterari ale
  permeabilitatii selective în functie de
  dimensiune si încarcatura electrica
• prognostic favorabil la copii, SN cu leziuni
  minime, GNM

62
TAKE-HOME MESSAGES

• urmarire timp de 5 ani în proteinuria izolata si
  intermitenta
• urmarire pe termen lung în proteinuria izolata si
  persistenta
• chiar în absenta oricarui semn de boala renala
  sau sistemica, hematuria izolata trebuie
  monitorizata cu grija

63
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA ÎN TIMPUL SARCINII
64
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA ÎN TIMPUL SARCINII

• MECANISME ADAPTATIVE
• ÎN TIMPUL SARCINII
• cresterea fluxului plasmatic renal efectiv
• ? FG cu 35-50
• ?TA cu 10 mmHg
• nivelul maxim al TA diastolice
• 75 mmHg în al doilea trimestru
• 85 mmHg în al treilea trimestru

65
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA ÎN TIMPUL SARCINII

• DEFINITIE
• CRITERIILE DE TERMINOLOGIE ALE COMMITTEE OF THE
  AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY
• ? TA sistolice cu 30 mmHg sau mai mult
• ? TA diastolice cu 15 mmHg sau mai mult
• TA sistolica ? 140 mmHg
• TA diastolica ? 90 mmHg

66
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA ÎN TIMPUL SARCINII
PREVALENTA 5-15 dintre femeile
gravide CLASIFICARE WORKING GROUP ON HIGH BLOOD
PRESSURE IN PREGNANCY-NIH HTA cronica Preeclamps
ia - eclampsia HTA cronica cu preeclampsie -
eclampsie supraadaugata HTA gestationala
(hipertensiunea tranzitorie sau hipertensiunea
aparuta tardiv în cursul sarcinii)
67
PREECLAMPSIA

• SINONIME hipertensiunea arteriala indusa de
  sarcina, toxemia primara de sarcina, nefropatia
  primara de sarcina
• preeclampsia este o afectiune specifica sarcinii
• hipertensiune arteriala, proteinurie si edeme,
  dupa a 20-a saptamîna de sarcina
• poate evolua spre eclampsie
• dupa nastere semnele biologice si clinice dispar
  complet
• PREVALENTA 5-10 dintre sarcini
• -primipare, dupa a 20-a saptamâna de sarcina
  mai frecvent spre sfârsitul sarcinii

68
PREECLAMPSIA

• PATOGENEZA
• în principal sunt implicati rinichii si placenta
• factori vasoconstrictori produsi în cantitate
  mare concomitent cu cresterea sensibilitatii
  vasculare la substante vasoconstrictoare
• scadere semnificativa a factorilor vasodilatatori

69
PREECLAMPSIA
patogeneza

• IN SARCINA NORMALA
• vasele uterine sufera modificari adaptative în
  relatia cu circulatia placentara
• invazie trofoblastica endovasculara precoce in
  segmentul decidual
• invazie trofoblastica in arterele spiralate din
  segmentul miometrial
• arterele spiralate pierd straturile musculare si
  elastice, devenind mai largi si neputînd
  reactiona la substante vasoconstrictoare

70
PREECLAMPSIA
patogeneza

• IN SARCINA NORMALA
• arteriolele se transforma din vase de rezistenta
  in vase de capacitanta
• remodelare vasculara
• receptorii de adeziune vasculara de tip
  endotelial sunt puternic exprimati realizand un
  fenotip vascular

71
PREECLAMPSIA
patogeneza

• HIPOPERFUZIA
• UTERO-PLACENTARA
• vasele uterine îsi pastreaza structura
  interferând cu irigatia normala a placentei ?
  hipoperfuzie utero-placentara
• ? sinteza substantelor vasodilatatoare
  (prostaciclina si oxidul nitric)
• ? productia componentelor vasoconstrictoare
  (tromboxan A2 si endotelina)

72
PREECLAMPSIA
patogeneza

• HIPOPERFUZIA
• UTERO-PLACENTARA
• citotrofoblastul nu penetreaza arterele spiralate
  din segmentul miometrial
• ? fluxul plasmatic placentar
• vasele îsi mentin musculara ramânând sensibile la
  stimuli vasoconstrictori

73
PREECLAMPSIA
patogeneza

• HIPOPERFUZIA
• UTERO-PLACENTARA
• trofoblastul defectiv al femeilor cu preeclampsie
  nu prezinta expresia corespunzatoare a
  moleculelor de adeziune
• citotrofoblastul nu exprima moleculele de
  adeziune de tipul integrinelor, caderinei si
  superfamiliei IgG

74
PREECLAMPSIA
patogeneza

• HIPOPERFUZIA
• UTERO-PLACENTARA
• citotrofoblastul nu exprima moleculele de
  adeziune caracteristice celulelor endoteliale,
• ci pe cele caracteristice celulelor epiteliale
• nu exprima un fenotip de adeziune vasculara-
  perturbarea procesului de invazie endovasculara

75
PREECLAMPSIA
patogeneza

• HIPOPERFUZIA
• UTERO-PLACENTARA
• nu se vor realiza vase de capacitanta
• invazia trofoblastului se limiteaza la portiunea
  deciduala superficiala
• reducerea procesului de remodelare vasculara a
  arterelor spiralate ? pseudo- vasculogeneza

76
PREECLAMPSIA
patogeneza

• SISTEMUL RENINA-
• ANGIOTENSINA ALDOSTERON
• IN SARCINA NORMALA
• rol în reglarea fluxului sanguin utero-placentar
• activare a RAA
• ? ARP, AngII, aldosteronul
• ? raspunsul receptorilor AngII la stimulare
  specifica la nivelul circulatiei utero-placentare
  
• AngII exercita un efect vasoconstrictor -
  reglarea circulatiei la acest nivel
• stimularea productiei de prostaglandine cu rol
  vasodilatator-prostaciclina- se opun actiunii
  vasoconstrictoare a AngII

77
PREECLAMPSIA
patogeneza

• SISTEMUL RENINA
• ANGIOTENSINA ALDOSTERON
• In preeclampsie - ? activitatii factorilor
  vasoconstrictori(AngII, tromboxan A2)
• actiune ? a factorilor vasodilatatori
  (prostaciclina)-vasoconstrictie ce afecteaza
  fluxul utero-placentar
• HTA cu debut timpuriu in sarcina
• reactivitate ? fata de AngII
• productie ? a prostaglandinelor vasodilatatoare
• protectie compensatorie inadecvata a patului
  vascular renal si utero-placentar
• proteinurie
• insuficienta placentara

78
PREECLAMPSIA
patogeneza

• SISTEMUL RENINA
• ANGIOTENSINA ALDOSTERON
• HTA din sarcina cu debut tardiv
• perfuzia incompleta stimuleaza celulele
  secretoare de renina din jurul arterelor
  spiralate, echivalentul aparatului
  juxtaglomerular de la nivelul rinichiului
• AngII vasoconstrictie in circulatia perferica
  si ? perfuziei utero-placentare

79
PREECLAMPSIA
patogeneza

• DISFUNCTIA ENDOTELIULUI
• VASCULAR
• endotelioza- disfunctie generalizata a
  endoteliului matern
• raspuns intravascular matern puternic
• ? permeabilitatii vasculare- edem si proteinurie
• perturbarea tonusului vascular- HTA
• ischemie - microangiopatie renala, placentara,
  hepatica, cerebrala

80
PREECLAMPSIA
patogeneza

• DISFUNCTIA ENDOTELIULUI
• VASCULAR
• ? secretiei si expresiei endoteliale de
  sFlt-1(antagonist al VEGF)
• VEGF- mitogen specific endotelial- rol in
  angiogeneza

81
PREECLAMPSIA
patogeneza

• DISFUNCTIA ENDOTELIULUI
• VASCULAR
• Flt solubil antagonizeaza VEGF circulant
  legandu-se de acesta si impiedicand interactiunea
  VEGF cu receptorii endogeni
• Flt antagonizeaza PlGF-factorul de crestere
  placentar

82
PREECLAMPSIA
DISFUNCTIA ENDOTELIULUI VASCULAR
patogeneza
83
PREECLAMPSIA
patogeneza

• DISFUNCTIA ENDOTELIULUI
• VASCULAR
• modificarea balantei factorilor angiogenici
  (VEGF,PIGF) si factorilor antiangiogenici(sFlt)
• sFlt,VEGF,PIGF - markeri in dignosticul precoce
  al preeclampsiei

84
PREECLAMPSIA
patogeneza

• DISFUNCTIA ENDOTELIULUI
• VASCULAR
• ? concentratiei unor citokine TNFa,IL6,IL1a,IL1ß
  si Fas ligand-activarea endoteliului
• neutrofilele
• molecule de adeziune- VCAM-1
• IL6- efect mitogen,proliferare celulara
• IL1- ateroza acuta a patului vascular placentar
• ?antagonistul receptorului IL1- rol protectiv in
  limitarea leziunilor vasculare induse de IL1

85
PREECLAMPSIA
patogeneza

• DISFUNCTIA ENDOTELIULUI
• VASCULAR
• reactivitate vasculara ? la AngII
• anticorpi agonisti fata de receptorul AT1 al
  AngII-complex ce stimuleaza impreuna cu AngII
  acest receptor

86
PREECLAMPSIA
patogeneza

• DISFUNCTIA ENDOTELIULUI
• VASCULAR
• ? productiei de tromboxan A2
• ? sintezei de endotelina
• ? eliberarii de fibronectina si factor von
  Willebrand
• ? productiei de prostaciclina
• ?sintezei de oxid nitric

87
PREECLAMPSIA
DISFUNCTIA ENDOTELIULUI VASCULAR
patogeneza
88
PREECLAMPSIA
patogeneza

• PROSTAGLANDINELE
• dezechilibru între sinteza de prostaglandine
  vasodilatatoare si vasoconstrictoare
• ? productia de tromboxan A2
• ? sinteza de prostaciclina
• datorita unui deficit major al prostacilinelor,
  apare ? sensibilitatii la angiotensina II

89
PREECLAMPSIA
patogeneza

• ACTIVITATEA PLACHETARA
• ? cantitatii de tromboxan A2, care favorizeaza
  agregarea plachetara
• COAGULAREA SI FIBRINOLIZA
• injuria celulelor endoteliale duce la activarea
  coagularii sângelui
• -coagulare intravasculara diseminata

90
PREECLAMPSIA
patogeneza

• OXIDUL NITRIC (FACTORUL DE
• RELAXARE ENDOTELIALA)
• substanta vasodilatatoare produsa de celulele
  endoteliale
• în preclampsie eliberarea scazuta de oxid nitric
  nu se opune factorilor vasoconstrictori
• PEROXIDAREA LIPIDICA
• peroxidazele lipidice stimuleaza tonusul vascular
  si sinteza de tromboxan A2 si inhiba producerea
  de prostaciclina

91
PREECLAMPSIA
patogeneza
92
PREECLAMPSIA
patogeneza
93
PREECLAMPSIA
patogeneza

• MECANISMELE IMUNE
• sarcina este considerata ca o grefa tolerata de
  organismul matern datorita mecanismelor
  adaptative care au loc în sistemul imun matern
• trofoblastul separa cele doua organisme, matern
  si fetal, oprind antigenele fetale sa penetreze
  circulatia materna

94
PREECLAMPSIA
patogeneza

• MECANISMELE IMUNE
• reactii materne împotriva antigenelor paterne
  care penetreaza placenta
• ?CIC
• ? anticorpi antilaminina
• ? C3
• ? limfocite T helper
• modificari calitative (raspunsul limfocitelor la
  fitohemaglutinina)

95
alti factori care intervin în patogeneza
PREECLAMPSIEI

• FACTORII GENETICI
• predispozitia de a dezvolta preeclampsia ? gene
  recesive gene dominante cu penetrare incompleta
• trofoblastul extravilos exprima antigenele HLA
  clasa I de tip HLA C, HLA E, HLA G
• scaderea expresiei HLA G in placenta- ruperea
  tolerantei fata de placenta

96
alti factori care intervin în patogeneza
PREECLAMPSIEI

• ? FACTORUL NATRIURETIC ATRIAL -corelatie cu
  valorile TA
• ? ENDOTELINELE
• produse de celulele endoteliale si de celule
  musculare netede vasculare
• efect vasoconstrictor puternic

97
alti factori care intervin în patogeneza
PREECLAMPSIEI

• HIPOCALCEMIA
• ? sinteza de 1,25 dihidroxivitamina D ?
  diminuarea absorbtiei intestinale a calciului
• NEUTROFILELE
• ? elastaza - injuria celulelor endoteliale
• ALTERAREA TRANSPORTULUI
• DE SODIU prin membrana celulara
• ARGININ-VASOPRESINA
• vasoconstrictie

98
PREECLAMPSIA
morfopatologie

• examen macroscopic- rinichi mariti de volum, cu
  corticala palida
• MO
• glomeruli hipertrofiati, ischemici, cu
  hipertrofie semnificativa a celulelor endoteliale
• endotelioza

99
PREECLAMPSIA
morfopatologie

• MO
• celule mezangiale hipertrofiate, expansiunea
  matricei mezangiale
• leziuni tubulare nesemnificative
• IF depozite de fibrina, IgM, IgG sau C3
• ME hipertrofia celulelor endoteliale, scleroza
  glomerulara focala
• reversibila- pacientele care prezinta doar
  endotelioza nu dezvolta hipertensiune arteriala
  în timpul sarcinilor urmatoare

100
PREECLAMPSIA
morfopatologie
101
PREECLAMPSIA
morfopatologie

• LEZIUNI PLACENTARE
• ÎN SARCINA NORMALA
• artere spiralate ?modificari adaptative specifice
  - pierdere semnificativa a componentelor
  musculare si elastice- crestere
• de 3-4 ori a diametrelor
• ? imposibilitatea de a raspunde la stimuli
  vasomotori

102

• ÎN PREECLAMPSIE
• vasele uterine îsi mentin musculara suferind un
  proces de degenerescenta, denumit ateroza
• vasele sunt obturate de material fibrinoid
• ischemia placentei fetale
• infarcte, necroze parcelare si endarterita
  obliterativa a arterelor stem fetale
• LEZIUNI ALE ALTOR ORGANE
• coagulare intravasculara diseminata ?formare de
  microtrombi în rinichi, ficat, creier si plamâni

103
PREECLAMPSIATablou clinic

• nivelul anormal al TA diastolice este considerat
  o crestre cu cel putin 15mmHg comparativ cu
  nivelul dinaintea sarcinii, sau daca este ? 90
  mmHg
• hipertensiune medie - 140/90 - 160/100 mmHg
• hipertensiune severa
• - ? 170/110 mmHg
• - afectari severe ale organelor tinta
  (cerebral, cardiac)

104
PREECLAMPSIATablou clinic

• PROTEINURIA
• - constanta în timpul preeclampsiei
• - 0.300g/24h
• - 1-2g/24h
• - în forme severe de preeclampsie, poate atinge
  nivel nefrotic(3.5g/24h/1.73 m2 sc)
• - proteinuria dispare dupa nastere
• - microalbuminuria (nivele pâna la 0.3g/24h)
  poate precede dezvoltarea preeclampsiei având
• valoare diagnostica predictiva
• EDEME

105
PREECLAMPSIA
INVESTIGATII DE LABORATOR SÂNGE ? ACID URIC
SERIC - gt 4.5 mg ? indicator al severitatii si
de prognostic infaust pentru mama si fat ?
FIBRINOGEN - produsi de degradare ai fibrinei ?
ENZIMELOR HEPATICE, LDH ? ?2 MICROGLOBULINA
SERICA si FIBRONECTINA PLASMATICA HEMOCONCENTRATI
E ? AZOTEMIA
106
PREECLAMPSIA

• EXAMEN DE URINA
• PROTEINURIA
• CILINDRII HIALINI
• sediment urinar necaracteristic
• ? ESTRIOL URINAR SI ELIMINAREA DE PREGNANDIOL
  indicator puternic al evolutiei sarcinii

107
PREECLAMPSIA

• FORME CLINICE
• FORMA COMUNA
• ÎN FUNCTIE DE SEVERITATE
• FORME MONOSIMPTOMATICE
• forma hipertensiva
• forma proteinurica
• hipertensiune si proteinurie, fara edeme
• forma silentioasa
• forme asociate cu sindrom nefrotic

108
PREECLAMPSIA

• DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
• HIPERTENSIUNEA ARTERIALA ESENTIALA precede
  sarcina, este persistenta dupa nastere istoric
  familial de hipertensiune arteriala
• GLOMERULONEFRITE CRONICE istoric de faringita
  si /sau sindrom nefritic acut, consecintele
  hipertensiunii pe organele tinta, biopsie renala,
  persistenta simptomelor dupa nastere
• PIELONEFRITA CRONICa (forma hipertensiva)
• LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC

109
PREECLAMPSIAcomplicatii

• edemul pulmonar acut
• AVC
• retinopatia hipertensiva
• eclampsia
• IRA - necroza corticala bilaterala

110
PREECLAMPSIAcomplicatii

• complicatii obstetricale
• hematom retroplacentar, avort,nastere prematura,
  sindrom HELLP (anemie hemolitica, cresterea
  enzimelor hepatice si trombopenie)
• complicatii fetale
• întârzierea cresterii, hipotrofie fetala, moarte
  fetala, sindrom de detresa respiratorie fetala
  intrapartum

111
PREECLAMPSIA

• EVOLUTIE
• buna în conditiile tratamentului adecvat
• remisiune completa
• PROGNOSTIC
• prognostic matern bun în formele moderate si
  usoare formele severe au un prognostic infaust
  datorita complicatiilor cardio-vasculare si
  cerebrale ale hipertensiunii arteriale
• prognostic fetal infaust în preeclampsia severa,
  procent crescut de mortalitate fetala
  (perinatala) - asfixie intrauterina, prematuritate

112
ECLAMPSIA

• se dezvolta în timpul preeclampsiei severe, fiind
  caracterizata prin encefalopatie hipertensiva si
  convulsii generalizate
• poate sa apara înaintea nasterii, în timpul
  nasterii si ocazional imediat postpartum

113
ECLAMPSIA
semnele clinice ale preeclampsiei preced
debutul eclampsiei si se agraveaza
progresiv cefalee, tulburari de vedere, dureri
epigastrice convulsii generalizate,
hipertensiune severa, proteinurie, edeme,
oligurie, coma
114
ECLAMPSIA

• complicatiile severe expun mama la un risc înalt
  de deces, hemoragii cerebrale, hemoragii
  meningeale, edem pulmonar acut, IRA si soc
• moarte fetala intrauterina

115
PREECLAMPSIA ASOCIATA CU HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
CRONICA

• hipertensiunea arteriala cronica prezinta
  simptome ale preeclampsiei uzual înaintea celei
  de-a 20-a saptamâni de sarcina si mai rar în al
  II-lea sau al III-lea trimestru de sarcina

116
PREECLAMPSIA ASOCIATA CU HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
CRONICA

• recurenta la urmatoarele sarcini definita ca o
  crestere a TA de 30/15 mmHg, asociata cu
  proteinurie
• apare la debutul sarcinii in hipertensiunea
  arteriala esentiala sau secundara (hipertensiune
  reno-vasculara sau hipertensiune de cauze
  endocrine si renale)

117
HTA GESTATIONALA

• apare în ultimul trimestru de sarcina sau imediat
  postpartum la femeile tratate cu bromocriptina
  pentru ablactare
• TA 140/90mmHg
• absenta unei HTA cronice, a proteinuriei si a
  simptomelor de preeclampsie( ANGELS Guidelines)
• HTA tranzitorie sau tardiva de sarcina daca nu se
  dezvolta preeclampsia si TA revine la normal in
  primele 2 saptamani postpartum

118
HTA GESTATIONALA

• insotita de revenirea la normal a valorilor TA in
  primele 2 saptamani postpartum
• in cazul in care HTA gestationala persista peste
  12 saptamani postpartum este o HTA cronica
  (Working Group on High Blood Pressure in
  Pregnancy)

119
HTA CRONICA ÎN CURSUL SARCINII

• urmare a HT preconceptuale si este uzual
  esentiala, dar poate fi si secundara
  (reno-vasculara, endocrina sau reno-parenchimatoas
  a)
• diagnosticata în cursul întregii perioade de
  sarcina si persista postpartum
• TA creste în apropierea nasterii

120
HTA CRONICA ÎN CURSUL SARCINII

• complicatii materne, fetale si placentare
  frecvente
• 85 dintre paciente au o sarcina si o nastere
  fara complicatii

121
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII DE SARCINA

• monitorizare continua materna si fetala
• protectia mamei împotriva complicatiilor
  hipertesiunii
• obtinerea unei sarcini de durata normala
• reducerea incidentei complicatiilor materne si
  fetale

122
PREECLAMPSIA tratament

• pacientele se interneaza la forme
• usoare (TA lt 160/100 mmHg) pentru evaluare
  clinica si biologica
• formele severe (TA gt 170/110 mmHg) necesita
  monitorizare permanenta in conditii de spital

123
PREECLAMPSIA tratament

• algoritmul de monitorizare al gravidelor cu
  preeclampsie
• - evaluare la 4 ore a TA în conditii de repaus
  la pat
• - evaluarea proteinuriei
• - evaluarea cresterii fetale ecografic la 2
  saptamâni
• - evaluare biologica acid uric, creatinina
  serica, electroliti, albumina, teste hepatice,
  teste de coagulare

124
PREECLAMPSIA

• Valoarea tinta a TA diastolice - 90-100 mmHg
• HIPERTENSIUNE MODERATA
• (TA diastolica pâna la 100 mmHg)
• dieta normocalorica cu aport normal de sodiu
• si proteine
• psihoterapie
• sedative
• internari scurte si frecvente pentru reevaluarea
  pacientelor. Terapia hipotensoare agresiva nu
  este recomandata deoarece agraveaza hipoperfuzia
  utero-placentara

125
PREECLAMPSIA

• Hipertensiune severa
• (gt 160/105 mmHg)
• tratament în conditii de spital
• monitorizare continua materno-fetala, repaus la
  pat si terapie hipotensoare

126
PREECLAMPSIA

• MEDICATIA HIPOTENSOARE UZUALA IN
• HTA SEVERA
• Hidralazina- 5mg i.v.
• Labetalol (blocant de receptori ? si ?)- 20mg
  i.v.
• Nifedipina-10mg s.l. (nu se administreaza
  împreuna cu sulfatul de magneziu)
• Nitroprusiatul de sodiu ar trebui evitat în criza
  hipertensiva datorita compusilor toxici cianoizi

127
TRATAMENTUL ECLAMPSIEI

• - unitati ATI obstetrician anestezist
• MEDICATIE ANTICONVULSIVANTA
• - Sulfat de magneziu 20
• - Diazepam
• - Amobarbital
• - Fenobarbital
• HIPOTENSOARE I.V.
• - hidralazina
• - diuretice de ansa si osmotice
• - aport de lichide restrictionat la minimum

128
Terapie hipotensoare specifica utilizata în
tratamentul hipertensiunii de sarcina

• Metildopa - de electie în sarcina, foarte
  eficient si bine tolerat
• Doza uzuala 250 mg x 3 /zi, pâna la maximum
  2g/zi
• Hidralazina - când nu se obtine scaderea
  tensiunii cu metildopa sau se administreaza în
  asociere cu metildopa 25 mg x 2 /zi, pâna la
  maximum 200 mg/zi

129
Medicamente utilizate cu prudenta în tratamentul
hipertensiunii de sarcina

• Clonidina - efecte embriotoxice si teratogene la
  rozatoare
• Nifedipina - hipotensiune severa când se asociaza
  cu sulfatul de magneziu are efecte embriotoxice
  si teratogene la rozatoare
• Beta-blocantele relaxeaza musculatura uterina,
  alterari cardio-vasculare,
• sindromul de detresa respiratorie acuta, si
  hipoglicemie la nou-nascuti

130
Medicamente utilizate cu prudenta în tratamentul
hipertensiunii de sarcina

• Prazosin - feocromocitom
• Rezerpina - nerecomandata, induce avort la
  animale
• Diuretice - nerecomandate în sarcina deoarece duc
  la crestera hipoperfuziei utero-placentare,
  trombocitopenie si tulburari electrolitice. Pot
  fi utilizate doar în forme severe de
  preeclampsie/ eclampsie cu oligurie sau anurie

131
Strategii terapeutice în formele severe de
preeclampsie

• STRATEGIA ÎN TREPTE
• internarea pacientei la terapia intensiva
• pozitie în decubit lateral stang
• monitorizarea TA la 4 ore
• monitorizare zilnica a proteinuriei
• urmarirea semnelor clinice predictive de
  eclampsie

132
Strategii terapeutice în formele severe de
preeclampsie
STRATEGIA IN TREPTE

• screening repetat al enzimelor hepatice, acidului
  uric, electrolitilor si trombocitelor
• monitorizarea fetala
• echipa complexa nefrolog, obstetrician,
  anestezist, pediatru
• daca TA diastolica continua sa depaseasca 100
  mmHg, echipa medicala decide momentul si metoda
  nasterii

133
INDICATII pentru întreruperea sarcinii la
paciente cu preeclampsie

• TA diastolica gt 100 mmHg
• ?creatininei serice
• cefalee persistenta si severa
• dureri epigastrice
• ?acid uric seric
• functie hepatica anormala

134
INDICATII pentru întreruperea sarcinii la
paciente cu preeclampsie

• tulburarile de coagulare si trombocitopenie
• sindromul HELLP
• eclampsie
• edem pulmonar acut
• IRA

135
INDICATII pentru întreruperea sarcinii la
paciente cu preeclampsie

• cardiograma fetala anormala
• fat prea mic pentru vârsta gestationala si
  întârzierea cresterii fetale, urmarite prin
  ecografie saptamânala

136
Tratamentul HTA cronice de sarcina, a HTA
supraadaugata si a HTA gestationale
?tratamentul se initiaza la TA140/90mmHg ?in
unele circumstante aceste valori 150/95mmHg (
Ghidul Societatii Europene de Hipertensiune
pentru evaluarea si tratamentul hipertensiunii
arteriale- 2003)
137
Tratamentul postpartum al hipertensiunii

• hipertensiunea cronica care persista dupa nastere
  este tratata cu orice tip de hipotensoare

138
Profilaxia preeclampsiei

• Calciul - reduce incidenta preeclampsiei la
  pacientele cu deficit de calciu
• Aspirina - scade sinteza de tromboxan A2 si
  previne hipoperfuzia utero-placentara si ischemia

139
TAKE-HOME MESSAGES

• Hipertensiunea din timpul sarcinii este
• o complicatie majora a sarcinii
• Preeclampsia
• este o afectiune multisistemica hipertensiune
  proteinurie edeme
• Un mecanism fiziopatologic major este
  hipoperfuzia utero-placentara

140
TAKE-HOME MESSAGES

• Atentie la algoritmul de monitorizare al
  gravidelor cu preeclampsie? prognostic
  materno-fetal!
• A nu se uita de reevaluarea la 3 luni dupa
  nastere la toate pacientele cu hipertensiune de
  sarcina ? prognosticul si evolutia pacientei si a
  viitoarelor sarcini!