Epidmiologie, Sant publique, Science des populations, Les populations humaines sont composes dindivi

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Epidémiologie, Santé publique, Science des
populations , Les populations humaines sont
composées dindividus phénotypiquement différents
2
Phénotype tout ce qui concerne lorganisme,
gènes exceptés

• Morphologie
• Comportement (pensée)
• Physiologie
• Le phénotype peut être
• normal (santé)
• pathologique (maladie)

3
Sources de la variation phénotypique
EVOL
GEN
ENV
EPIGEN
DEV
SOCIETE
INDIVIDU
4
Facteurs intérieursFacteurs extérieursFacteur
s innésFacteurs acquis
5
Comprendre les processus impliqués dans les
phénotypes pathologiques pour intervenir et
prévenir les maladies,un objectif de santé
publique.
6
Différences phénotypiques

• Polymorphisme des génotypes différents
  contribuent à des phénotypes différents
• Polyphénisme un même génotype, dans des
  environnements différents, donne des phénotypes
  différents
• Âges de la vie au cours de son développement, de
  la naissance à la mort, un même individu a
  différents phénotypes

7
Galton, hommes éminents, 1879
8
Laccumulation de tissu adipeux dans lenfance
 Nutrition Paradox 
9
Phénotypes des âges de la vie
10
Monde préhistorique primitif (Darwin)100.000
ansMonde civilisé10.000 ansMonde
industriel ou sous-développé moderne100 ans
11
 Plasticité  individuelle source de variation

• Plasticité phénotypique réponse de lorganisme à
  lenvironnement extérieur (polyphénisme)
• adaptation immédiate
•  predictive adaptive response  favorise
  fitness à un stade ultérieur du dévt, mauvaises
  surprises aussi (pari)
• Plasticité développementale réponse de
  lorganisme à lenvironnement (interne, externe)
  pendant le développement (la vie)

12
Le  Baldwin effect 

• Un caractère modifié par linteraction avec
  lenvironnement devient progressivement assimilé
  dans la descendance (tolérance au lactose et
  domestication, apprentissages)
• Linverse léradication dun agent infectieux
  empêche lévolution adaptative de la génétique du
  système immunitaire

13
De Lamarck (1744-1829) à lépigénétique

•  Un individu transmet à sa descendance des
  caractères acquis pendant sa propre vie 
•  soft  epigenetic inheritance (E.Jablonka),
  forme de plasticité développementale qui
  nintroduit pas de nouveauté dans le lignage
  dune espèce, vs  hard  genetic inheritance
• Le Lamarckisme sapplique bien à lévolution
  culturelle (construction dune niche culturelle
  transmissible) (P.Medawar, C.Waddington, J.Molino)

14
Sadapter (créer de la diversité plus ou moins
durable) à court ou long terme, pour soi et pour
ses descendants
Plasticité développementale Epigénétique
Homéostasie Réponses physiologiques
Génétique
s min h j m ans une vie 2 N
milliers
générations dannées
15
La variation génotypique produit des individus
ayant des capacités variables de survie et de
reproduction dans des environnements variés.La
sélection naturelle (Darwin, Fisher) est la
reproduction différentielle des génotypes
(certains génotypes sont préférés) dans des
générations successives. La sélection naturelle
peut survenir à tout moment dune vie sétendant
de la formation dun génotype dun zygote
jusquau moment où lindividu a généré une
progéniture viable.
16
 Cinq mères en une 

• Celle qui fournit une partie de lADN (gènes,
  épigénétique)
• Celle qui fournit la partie non-ADN du zygote
  (nucléaire et cytoplasmique, épigénétique)
• Celle qui fournit la nutrition précoce (utérus,
  lait)
• Celle qui apporte logis et soins
• Celle qui apporte apprentissages et éducation
  sociale

17
La question deshéritages
18
Les différents héritages entre générations

• via lADN (cellule, lignée germinale)
• via lépigénétique (cellule, lignée germinale)
• via la reconstruction du développement précoce
  (soma-soma)
• via le comportement appris socialement et la
  reconstruction du développement ultérieur et
  lécologie (soma-soma)
• via la culture symbolique (langage) (soma-soma)

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Re-Définitions

• Hérédité les processus de reconstruction
  développementale qui lient entre eux et
  permettent une similarité entre les ancêtres et
  les descendants
• Evolution elle survient via un ensemble de
  processus qui mènent au changement de nature et
  de fréquence de paramètres héritables (génotypes,
  pas seulement) dans une population

20
Quelles sont les sources de la variabilité des
phénotypes?
21
La production dun phénotype variable est régulée
en bonne partie au niveau génomique - les
variants codants des gènes donnent des protéines
variables- surtout, les gènes, lépigénétique et
lenvironnement induisent des variations héritées
ou acquises de lexpression des gènesUne part
de leffet non génomique de lenvironnement
physique et social se fait en interaction directe
avec le transcriptome, le protéome, les cellules
22
La variation génomique est- génétique séquence
ADN- épigénétique méthylation de lADN
ATTGCTACGTAGCAATGTCACGTATACGCCTTCA
ATTGCTACGTAGCTATGTCACGTATACGCCTTCA
ATTGCTACGTAGCAATGTCACGTATACmGCCTTCA
ATTGCTACGTAGCTATGTCACGTATACmGCCTTCA
23
Séquence ADN Variations Génotype Allèles
Épigénome Variations Epigénotype Epiallèles
Niveau dExpression du gène
Structure de la Protéine codée
24
Variation Génétique
25
Polymorphisme génétique des individus

• Le génome humain comporte 3000 Mb. Parmi elles,
  existent 10-20 millions de différences, situées
  dans la partie codante des gènes ou entre les
  gènes
• SNPs allèles A/T, génotypes AA/AT/TT
• 2,5 Mb 0.08
• CNVs micro-duplications ou -délétions,
• indels lt 5 pb, duplications, délétions,
• 4-24 Mb gt0.2

26
Deux processus génèrent toute la diversité
génétique

• Les modifications de séquence (mutation, CNVs)
  créent, rarement, de nouveaux allèles
• TGCTGAGGG TGCTGACGG
• La recombinaison méiotique crée de nouvelles
  combinaisons dallèles (diversité dhaplotypes)

A C G
G
A
G
pat
mat
C
T
T
T G T
27
Une fois créée par les deux mécanismes
précédents, la diversité peut être maintenue ou
perdue,accrue ou diminuée dans une population
selon de multiples paramètres.-individuels le
sort de lindividu lui-même (allele drift,
sélection, reprod)-démographiques les
aventures de la population à laquelle il
appartient
28
De lADN à la protéine, le protéome introduit une
dimension supplémentaire de variabilité entre
individus30.000 gènes2.000.000 protéines-
épissage alternatif des prés mARN- modifications
post-traductionnelles (méthyl, acétyl,
phosphoryl, sulf,déamid, glycosyl, ubiq,
sumoyl,acyl.)
29
Quelle est lamplitude de la variation dun
trait induite par un variant génétique
donné?Selon le modèle  exponentiel  ou
 microgradualiste ,lt10 de la variance du
trait pour le variant majeurlt1 pour de
multiples variants mineurs
30
Nature de la variabilité génétique responsable de
la variabilité dun trait

• Variants fréquents ( common variant, common
  disease  CVCD)
• Nombreux variants rares formant des
  sous-ensembles hétérogènes (hétérogénéité
  génétique)

31
Variabilité épigénétique
32
Plusieurs systèmes cellulaires assurent la
transmission de la variation fonctionnelle et
structurale non fondée sur la séquence-ADN, dune
cellule à sa cellule-fille (la cellule est
lunité de transmission, germ-zygote ou soma-soma)

• boucles métaboliques auto-suffisantes
• méthylation ADN (empreintes parentales, marques
  stochastiques)
• chromatine, histones
• micro ARNs

33
Les marques épigénétiques apposées sur le génome
sont de deux types1. empreinte naturellement
non variable, héritée des parents (via les
cellules germinales) héritage2.modifications
variables survenant pendant la vie du zygote à
ladulte (épiallèles métastables, marques
stochastiques) développement, environnement-sensi
bles
34
Les gènes sexpriment selon le sexe du parent qui
les a transmis
âne x jument mulet
cheval x ânesse bardot
35
Au niveau génomique, exemple des modifications
épigénétiques au locus GNAS
NESP55
NESP55
4
-
2
4
-
2
Mat
5
-
4A
5
-
4A
Pat
A/B
XL
AS
-
1
A/B
XL
AS
-
1
36
Autre exemple dempreinte.

• Les gènes IGF2- Insuline ne sont exprimés que si
  portés par le chromosome paternel, et dans
  certains tissus
• La méthylation des CG est loutil par lequel la
  mère, lors du passage ovogonies-ovocytes, silence
  ces gènes (empreinte parentale) avant de les
  transmettre
• La méthylation peut être influencée par
  lalimentation (épi-allèles méthylables) ou des
  donneurs de CH3.
• Des erreurs de méthylation produisent un nanisme
  (SRS)

37
En quoi lempreinte de certains gènes peut-elle
servir la nature?
38
Propriétés des marques épigénétiques
 stochastiques 

• Ne subissent pas lempreinte parentale
• Variation du pattern de méthylation des CpG dans
  des zones critiques pour la régulation de
  lexpression des gènes (promoteurs, îlots CG,
  island shores, DMRs)
• Régulation mal connue
• Soumises au cycle de lépigénome effacées à
  chaque génération puis reprogrammées dans
  lembryon précoce

39
Situations suspectées de provenir danomalies
épigénétiques stochastiques- la Deutsch famine
suivant lembargo allemand famine
maternelle-obésité - les observations de Barker
dans la classe ouvrière anglaise du début du
20ème siècle croissance ftale, diabète et
maladies coronaires- les anomalies génitales du
di-éthyl-stilboestrol
40
Via lépigénétique,la santé et la physiologie
peuvent être influencées - par linteraction
des gènes et de lenvironnement, - par
linteraction des gènes et de lenvironnement
antérieur précoce (pré et précoce post natal),
- et même par lenvironnement des ancêtres
proches
41
3 générations de femmes
Zygote
Foetus
Embryon
Foetus
Cellules germinales primordiales
Gonades
42
Domaines médicaux incorporant des mécanismes
épigénétiques

• Cancer
• Vieillissement
• Maladies métaboliques
• Toxiques et disrupteurs pendant la grossesse
• Effets du stress psychologique chronique
• Prions
• Résistance des microbes aux antibiotiques

43
Variabilité de lenvironnement
44
Le climat, la température, la lumière La
nourriture Les polluants La boisson Les
médicaments Lair, les odeurs Les microbes La
faune, les animaux domestiques La flore,
lagriculture La géographie, laltitude, les
mers, etc Les relations sociales, le réseau
social Lapprentissage, lexploration ..
45
Sadapter à lenvironnementLes
paléo-anthropologues considèrent que le cycle des
saisons a été un stress-clé dans lévolution des
hominidés
Foley RA, The influence of seasonality on human
evolution. In Seasonality and Human Ecology.
Cambridge University Press 1993
46
Deux types dinfluences environnementales

•  building blocks  nutriments et vitamines,
  eau, air, microbiome
• signaux ( cues ) photopériode, température,
  pluie, prédateurs, rang social

47
Lenvironnement interagit de façon

• directe, immédiate
• durable via les systèmes épigénétiques ou le
  programming fonctionnel bonnes et mauvaises
  surprises dans la vie future

48
Scénario dincorporation de signaux
environnementaux dans le développement
Nouveau signal environnemental
Accommodation génétique
Plasticité développementale du phénotype
Sélection de nouveaux Variants génétiques
Réorganisation du phénotype (Accommodation
phénotypique)
49

• There are a number of recent reports of genes
  that show signals of very strong and recent
  selection in favor of new alleles
• - in response to malaria 35
• - at the lactase gene in response to dairy
  farming 6
• at a salt sensitivity variant in response to
  climate 7
• - and in genes involved in brain development
  8,9.

PLoS Biol. 2006 March 4(3) e72. A Map of Recent
Positive Selection in the Human Genome Benjamin F
Voightand Jonathan K Pritchard
Identify genes or genomic regions with signals of
selection Use a set of SNPs that can be used to
tag the strongest 250 signals of recent
selection in each population
50
Histoire et Géographie Évolution des
populations dans le temps et dans leur habitat
51
Les murs et lhistoire des grandes populations
humaines (gt dèmes)influencent la diversité
génétique.
52
Une méta-population (ensemble de dèmes) subit des
mouvements historico-géographiques
bottleneck
immigration
admixture
émigration
expansion
effet fondateur
53
Le peuplement de la planète
Out of Africa 1
Europe
Out of Africa 2 (esclaves)
54
Principal components analysis of European
populations
2nd principal comonent 6 of variance
1st principal component 26 of variance
55
Facteurs sociaux
56
La vie en société et léducation transmettent
informations, symboles apprentissages,
comportements, choix denvironnements, etc
57
Modéliser et analyser le réseau social dune
personne a small world 
58
Déterminisme des unions Cupidon has short
wings 

• Matri-localisation lépoux se déplace
• Patri-localisation lépouse se déplace
• Distance géographique des époux
• Barrières géographiques
• Épisodes historiques
• Coutumes dinbreeding religieux ou ethnique,
• ou assortative mating

59
Un autre mécanisme de sélection sexuelle
intervient en cas de disponibilité limitée des
épouses le choix féminin.Traits désirables en
des temps pré-historiques- la bonne santé du
futur époux - laccès à des ressources
(nourriture, habitat, etc)- la capacité
dinvestir dans la future progénitureIl en
existe sans doute bien dautres ( éternel
féminin ).
60
Les choix féminins
61
Un exemple dapprentissage chez les chimpanzés

• Les bonobos Est-Africains savent casser des noix
  avec des pierres ils se transmettent ce savoir
  (nut-cracking)
• Les bonobos Ouest-Africains savent se servir
  dune baguette de bois pour attraper des termites
  (termite-fishing, termiting)
• Quoique de la même espèce, issus dune seule
  source et au contact géographique parfois, les
  deux communautés nont pas échangé ces
  informations.

Lonsdorf, Wild chimpanzees show population-level
handedness for tool use PNAS 2005 Aug
30102(35)12634-8..
62
Combinaison de variabilitésExemple deffets sur
lexpression de gènes-témoins
63
Geographic locations of sampled Amazighs groups
in Morocco
A total of 52 peripheral blood samples were
collected 20 urban samples from the town of
Anza, 15 rural samples from the rural village of
Sebt-Nabor, and 17 nomadic samples from the
Sahara desert in eastern Morocco.
64
Volcano plots of statistical significance versus
magnitude of differential expression between
locations
(A) For each transcript, significance is shown as
the negative logarithm of the P value on the
y-axis, and the log base 2 of magnitude of mean
expression difference is on the x-axis. Dashed
lines indicate the threshold for significance
(green P,0.05, blue 1 FDR, and red Bonferroni
adjusted P,0.05). The Venn diagram (B) shows the
numbers of differentially expressed genes at 1
FDR for each comparison and the overlaps between
them.
65
Sex and location effects on methylation patterns
Two-way clustering of differentially methylated
CpG sites at P,0.05 (ANOVA) for the sex effect
(A) and for the location effect (B).
66
Gènome et Environnementome denfants diabétiques
français
Geocode 250 m x 250 m
67
EPIGENOTYPE
GENOTYPE
?
MALADIE MULTIFACTORIELLE
générations
?
ENVIRONNEMENT Mode de vie, culture
68
Habitat, Personal History, Life in society
Inheritance
Environmental biotic factors
Genotype
Epigenotype
Gene expression in relevant cells and tissues
Life course
Stochasticity
Molecular Phenotypes
Pre-disease
Multifactorial DISEASE
69
Un mot final sur les maladies
70
Maladies  accidentelles  monogéniques ou
plurigéniques, rares, les malades ne se
reproduisant guère (myopathie, mucoviscidose,
SEP, T1D)Maladies  issues de lévolution 
(adaptations gènes-environnement
anciennes)fréquentes, les malades se
reproduisant facilement longtemps avant les
complications vitales (HTA, obésité, T2D, asthme)
71
Vue globaleLéquilibre entre gènes et
environnement dans une population donnée est
 ancien  issu de 100.000 ans dévolution dans
un monde natifLes gènes nont pas changé (sauf
les mixtures inattendues).Léquilibre actuel et
futur des phénotypes se confronte à la culture,
au mode de vie, à lenvironnement moderne
72
Maladies de  mismatch 

• Normalement bonne adéquation entre
  lenvironnement pendant le développement et
  lenvironnement adulte famine-famine,
  famine-surplus,
• Des interventions focalisées sur la seule vie
  adulte manqueraient les causes sous-jacentes
  issues de la vie antérieure

73
Questions abordées dans lexposéQuelle est
limportance des facteurs G et épiG
intergénérationnels dans lorigine des inégalités
pour les maladies chroniques non communiquables
(MCNC)?Comment les contraintes issues de
lévolution pèsent sur les hommes vivant dans
lenvironnement moderne?Quel est le rôle de la
plasticité développementale et des évènements de
la vie précoce dans le déterminisme de la santé
et des MCNC liées au mode de vie?
74
Quels mécanismes biologiques sous tendant les
relations entre évolution, gènes, épigénétique,
développement et comment ils pourraient guider
les interventions de santé publiqueAssistera-t-o
n à lémergence dune médecine développementale
écologique? Inspirée par  Developmental origin
of health and disease (DOHD) 
75
Focus sur la Grossesse et lEnfance

•  Predictive adaptive reaction  en
  environnement hostile, le foetus se programme
  pour une vie difficile Hanson Gluckman, Science
  2004
•  Mismatch  lenvironnement nest pas celui
  attendu beaucoup à manger! Comment y faire face
  programmé à lenvers? Bateson, Nature 2004
• Plasticité développementale il faut conjuguer
  les apports hérités et programmés du passé et les
  signaux du présent