LA CROISSANCE CEREBRALE ET LA NEUROPROTECTION

1
Cannabis et cerveau foetal
Pierre GRESSENS INSERM U 676 Service de
Neurologie Pédiatrique Hôpital
Robert-Debré Paris, France
2
Ontogenèse du récepteur CB1 (rat)
Ruiz et al., TINS 2000
3
binding
ARNm
Binding GTP?s
Ruiz et al., TINS 2000
4
Ontogenèse du récepteur CB1 (homme)
19 SG
8 mois
adulte
Mato et al., EJN 2003
5
Cortex frontal
40 SG
4 ans
adulte
Mato et al., EJN 2003
6
Tronc cérébral (19 SG)
Mato et al., EJN 2003
7
Ontogenèse des endocannabinoïdes (rat)
Ruiz et al., TINS 2000
8
Effets sur le développement cérébral

• Neurotransmetteurs - TH, DA- 5-HT- GABA-
  glutamate- opiacés
• Autres aspects- L1- modelage neuritique

• Comportements- activité motrice- douleur-
  recherche de drogue- cpt sexuel- interaction
  sociale- apprentissage- réponse au stress-
  régulation neuroendocrine

Ruiz et al., TINS 2000
9
Effets sur le développement cérébral

• Neurotransmetteurs - TH, DA- 5-HT- GABA-
  glutamate- opiacés
• Autres aspects- L1- modelage neuritique

• Comportements- activité motrice- douleur-
  recherche de drogue- cpt sexuel- interaction
  sociale- apprentissage- réponse au stress-
  régulation neuroendocrine

Ruiz et al., TINS 2000
10
TH
Ftus de rats, GD14
Neurones mésencéphaliques, GD14
Hernandez et al., J Mol Neurosci, 1997
11
Récepteur D2
Ftus humains, 18-22 SG
Wang et al., Biol Psychiatr 2004
12
D2, amygdale
Wang et al., Biol Psychiatr 2004
13
5-HT

• ?9-tétrahydrocannabinol (THC) pdt gestation chez
  rat
• mesure en périnatal de - 5-HTTP- 5-HT-
  5-HIAA- 5HIAA 5-HT
• au niveau- télencéphale- diencéphale-
  mésencéphale

Molina-Holgado, Eur J Pharmacol, 1996
14
5-HT, diencéphale
Molina-Holgado, Eur J Pharmacol, 1996
15
Récepteur GABA-B
Garcia-Gil et al., Neurotoxicol Teratol 1999
16
Garcia-Gil et al., Neurotoxicol Teratol 1999
17
Garcia-Gil et al., Neurotoxicol Teratol 1999
18
Garcia-Gil et al., Neurotoxicol Teratol 1999
19
Garcia-Gil et al., Neurotoxicol Teratol 1999
20
Transporteurs du glutamate

• ?9-tétrahydrocannabinol (THC) pdt gestation chez
  rat
• mesure à J10, J50 et J70 au niveau du cervelet
  de - GLAST (transporteur glial)- EAAC1
  (transporteur neuronal)

Suarez et al., Dev Neurosci 2004
21
GLAST, J70
EAAC1, J70
Suarez et al., Dev Neurosci 2004
22
Proenképhaline

• ?9-tétrahydrocannabinol (THC) pdt gestation chez
  rat
• mesure à lâge adulte de lARNm proenképhaline
• au niveau du - caudé putamen- noyau
  accumbens- amygdale- cortex préfrontal

Corchero et al., Life Sci 1998
23
ARNm proenképhaline, caudé-putamen
Corchero et al., Life Sci 1998
24
Effets sur le développement cérébral

• Neurotransmetteurs - TH, DA- 5HT- GABA-
  glutamate- opiacés
• Autres aspects- L1- modelage neuritique

• Comportements- activité motrice- douleur-
  recherche de drogue- cpt sexuel- interaction
  sociale- apprentissage- réponse au stress-
  régulation neuroendocrine

Ruiz et al., TINS 2000
25
Effets sur le développement cérébral

• Neurotransmetteurs - TH, DA- 5HT- GABA-
  glutamate- opiacés
• Autres aspects- L1- modelage neuritique

• Comportements- activité motrice- douleur-
  recherche de drogue- cpt sexuel- interaction
  sociale- apprentissage- réponse au stress-
  régulation neuroendocrine

Ruiz et al., TINS 2000
26
Douleur

• ?9-tétrahydrocannabinol (THC) pdt gestation chez
  rat
• naloxone pdt 24 en postnatal gt quantification
  syndrome sevrage
• seuil de douleur

Vela et al., Brain Res 1995
27
Vela et al., Brain Res 1995
28
Effets neuroprotecteurs des cannabinoïdes

• HI à P7 chez le rat
• sham (CG)
• HI seule (VG)
• agoniste CB1 (WG)
• agoniste antagoniste CB1 (SG)
• dégénéresence neuronale

Martinez-Orgado, Mol Br Res 2003
29

• agoniste AMPA-KA à P5 chez la souris
• Anandamide
• ACPA (ago CB1)
• taille des lésions à P10

Shouman Gressens, soumis
30
Shouman Gressens, soumis
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Conclusions

• système endocannabinoïde exprimé et rôles
  potentiels au cours dvlpt
• cannabinoïdes exogènes - pas deffet
  tératogène pas deffet sur cytoarchitecture
  cérébrale- effets sur multiples systèmes NT-
  effets ciblés et spécifiques- effet sexe
  variable- effets sur comportement plus difficile
  à intégrer- effets neuroprotecteurs contre
  lésions cérébrales périnatales ( adultes)
• données peu nombreuses, fragmentaires, parfois
  contradictoires
• très peu de données chez l homme