Productos Biofarmac

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Productos Biofarmacéuticos

• Productos Biológicos y Biotecnológicos

Nestor Annibali PhD
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Proteínas Terapéuticas

• Son las macromoléculas mas diversas y dinámicas
  de nuestro organismo.
• Son esenciales en la catálisis de reacciones
  bioquímicas, formación de receptores y canales en
  membrana, dan soporte estructural a las células,
  transportan moléculas dentro y fuera de las
  células.
• Existen unas 130 proteínas o péptidos aprobados
  por la FDA para uso clínico y muchas mas están en
  desarrollo.

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Usos Terapéuticos

• Proteína que reemplaza a otra que es deficiente o
  anormal (insulina, GH, Factor IX, Enzima
  Pancreática)
• Proteína que potencia una vía metabólica
  existente (Erytropoyetina, Filgrastim, FSH,
  Interferon ß)
• Proteína que provee una nueva función o actividad
  (Hyaluronidase, Lepirudin)
• Proteína que interfiere con una molécula u
  organismo (Bevacizumab, Rituximab, Etanercept)

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Aspectos Regulatorios

• En USA, las proteínas y los péptidos son
  aprobados por la FDA como NDA ( New Drug
  Application, section 505) o como BLA (Biological
  Licence Application, section 351 PHA Public
  Health Service Act)
• EMEA (UE)Similar Biological Medicinal Products
  (SBMP). CMPB

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EMEA Marco Regulatorio

• Cada producto biosimilar es analizado a través de
  Guías específicas para Biosimilares caso por
  caso
• Guidelines on Similar Biological Medicinal
  Products
• Guidelines on SBMP containing biotechnological-der
  ived proteins as Active Substance
• Quality issues
• Non-Clinical and Clinical issues
• Annex to guideline on SBMP
• Adopción de ICH-Q5E como Guía de Comparabilidad

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EMEA
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EMEA Directivas

• La eficacia y seguridad de un producto
  biotecnológico debe ser demostrada mediante
  ensayos clínicos
• Esto se aplicará mediante una evaluación caso
  por caso
• La profundidad de los estudios requeridos
  dependerá del producto, uso terapéutico,
  marcadores subrrogantes, experiencia clínica
• La inmunogenicidad podría analizarse en estudios
  de fase IV (evaluación pos marketing)

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Evaluación de Productos Proteicos

• New Drugs
• Productos Nuevos
• Follow-on proteins products
• Productos Biosimilares
• Second-generation protein products
• Biológicos de segunda generación
• Major manufacturing changes
• Cambios mayores en el proceso de producción

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Producto Droga Aprobación MW (Da)
Proteínas no glicosiladas Proteínas no glicosiladas
Forteo Teriparatide NDA 4.118
Byetta Exenatide NDA 4.187
Lantus Insulina Glargina NDA 6.063
Betaseron Interferon ß -1b BLA 18.500
Genotropin Somatotropin NDA 22.500
Proteínas Glicosiladas Proteínas Glicosiladas
Rebif Interferon ß -1a BLA 22.500
Epogen/Procrit Epoetin a BLA 30.500
Enbrel Etanercept BLA 150.000
Proteínas PEGiladas Proteínas PEGiladas
PegIntron PegInterferon a-2b BLA 31.000
Neulasta Pegfilgrastim BLA 39.000
Anticuerpos Monoclonales Anticuerpos Monoclonales
Rituxan Rituximab BLA 145.000
Avastin Bevacisumab BLA 149.000
Erbitux Cetuximab BLA 152.000
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Venta de Productos por Clase Terapéutica
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Características propias de los productos
proteicos

• Poseen estructuras químicas complejas
• Son difíciles de caracterizar
• La calidad esta estrechamente relacionada con el
  proceso de producción ( producto proceso )
• Regulatorio
• No se los puede considerar productos genéricos
• La similaridad entre productos solo puede
  llevarse a cabo con ensayos de seguridad y
  eficacia

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Biosimilares

• Se refiere a proteínas y péptidos extraídos de
  fuentes naturales o producidos por biotecnología,
  similares a productos que ya han sido aprobados,
  de los cuales se toman aquellos conocimientos
  científicos de seguridad y eficacia como datos
  confiables
• Dos productos serán considerados biosimilares si
  se demuestra que ambos tienen el mismo principio
  activo, misma forma farmacéutica y se demuestra
  que son terapéuticamente equivalentes

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Estructura Química

• De acuerdo a su estructura, poseen un rango de
  similaridad que puede ser
• idénticos al producto original (algunos péptidos)
• muy similares (algunas prot. recombinantes)
• similares en términos generales (algunos
  productos naturales).

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Características del Producto que Condicionarán
al Método de Producción

• Propiedades fisicoquímicas de la molécula
• Peso molecular (alto PM, bajo PM)
• Estructura (monómero, oligómeros, puentes
  disulfuro)
• Glicosilación, acetilación, fosforilación
• Volumen de Producción

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Características del Producto que Condicionarán
al Método de Manufactura

• Sistema de Expresión
• Bacterias, levaduras, cultivo de células
• Sistema de separación
• centrifiufación, filtración, ultrafiltración
• Downstream
• captura, purificación, polishing

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Caracterización del Sistema de Expresión

• Construcción genética y vector de expresión
• Método de transformación o transfección empleado
• Criterio de amplificación génica y sistema de
  selección de los clones o cepas productoras
• Estabilidad
• Número de copia

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(No Transcript)
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Procedimientos Downstream

• Captura
• Paso Intermedio
• Eliminación de contaminantes industriales
• Eliminación de impurezas relacionadas
• Paso Final (Polishing)
• Plan Maestro de Validación

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Búsqueda de Estándares Relevantes

• Demostrar la integridad y consistencia del
  proceso productivo
• Desarrollar indicadores de calidad basados en
  mediciones cualitativas y cuantitativas para cada
  una de las etapas del proceso de manufactura
• Demostrar la consistencia del producto con
  estándares de referencia apropiados y mediante el
  desarrollo de estándares de calidad internos

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Proceso y Producto

• La tecnología alcanzada en el cultivo de células
  y microorganismos, como así también en los
  procedimientos de purificación, permiten tener
  procesos perfectamente validables
• La introducción de cGMP asegura reproducibilidad
  en los procesos aún entre distintos productores

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Caracterización de Proteínas

• Electroforesis SDS-PAGE
• Inmunoquímica (ELISA, Western Blot)
• Secuencia de aminoácidos
• Mapeo peptídico
• Dicroismo circular
• Cristalografía
• Electroforesis Capilar
• Cromatografía Líquida
• Espectrofotometría de Masa (UV-MALDI-TOF)
• Programas bioinformáticos

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Bioensayos

• El desarrollo de ensayos biológicos, in-vitro e
  in-vivo, específicos para cada producto resulta
  de altísimo valor en la caracterización de
  productos similares

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Conclusiones

• Poseen estructuras químicas complejas
• La calidad de los productos biológicos esta
  estrechamente relacionada al proceso de
  manufactura, sin embargo podrían establecerse
  criterios de similaridad y comparabilidad,
  independientemente de los procesos de producción
• Regulatorio
• No se los puede considerar productos genéricos
• Para ciertos productos, se podría demostrar
  similaridad con el producto innovador mediante
  una completa caracterización fisicoquímica,
  biológica y preclínica.

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Proteínas de origen natural

• Productos proteicos no recombinantes
• Albúmina
• Extractos alergénicos
• Hialuronidasa testicular de mamífero
• DigiFab

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Proteínas Recombinantes aprobadas como similares

• Glucagon
• Fortical (calcitonina de salmón)
• Omnitrope (hormona de crecimiento)
• Eprex (eritropoyetina)
• Recombibax HB (vacuna hepatitis B)
• Ratiograstim (filfrastim, G-CSF)

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Proteínas recombinantes

• Fortical (calcitonina de salmón, spray nasal)
  la FDA consideró que en base a una completa
  caracterización fisicoquímica, estructura
  primaria, secundaria y terciaria, Fortical era
  indistinguible de Miacalcin NS. Los estudios
  farmacocinéticos y farmacodinámicos y de
  inmunogenicidad en animales demostraron
  comparabilidad entre ambos productos

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Proteínas recombinantes

• Omnitrope (somatropin) fue la primer hormona de
  crecimiento humana recombinante en ser aprobada
  como ANDA FDA 505(b)(2) tomando como producto de
  referencia o similar a Genotropin rh-GH,
  aprobado por FDA para la misma indicación .

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Cambio Mayor de Manufactura

• Avonex (interferón ß1a)
• El producto tomado como referencia fue el
  Bioferon.
• Avonex desarrolló su propio proceso de
  manufactura
• Se debió cambiar la Línea Celular
• Teniendo en cuenta datos fisicoquímicos y el
  resultado de múltiples bioensayos la FDA los
  consideró suficientemente comparables para tomar
  los datos de eficacia de Bioferon como soporte de
  la aprobación de Avonex

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Janet Woodcock FDA Scientific and Regulatory
CommitteeNature Reviews. June 2007 vol.6 nº6
437-442

• La posibilidad de predecir que dos productos son
  clínicamente comparables dependerá de nuestra
  capacidad para relacionar las características
  estructurales del producto con su función, del
  mismo modo se debe demostrar la similaridad
  estructural entre una proteína biosimilar y el
  producto de referencia
• En la actualidad esto es factible para algunas
  proteínas no muy complejas

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Janet Woodcock FDA Scientific and Regulatory
Committee

• Cuando el mecanismo de acción esta perfectamente
  entendido y existe una cantidad significativa de
  experiencia clínica con el producto original,
  debería ser mas fácil hacer una evaluación
  científica en base a las conclusiones de
  seguridad y eficacia del producto de referencia
• Follow-on protein products. Statement of Janet
  Woodcock, M.D. Deputy commissioner. Chief Medical
  Officer. FDA. 2007. www.fda.gov/ola/2007/

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Productos Biofarmacéuticos en Argentina

• Argentina ha marcado el liderazgo entre los
  países de Latinoamérica en el desarrollo y
  producción de productos biosimilares
• Desde hace mas de 10 años se comercializan
  productos tales como eritropoyetina, interferón
  a y ß, hormona de crecimiento, filgrastim, etc.
• Existen en curso proyectos para producir
  productos biosimilares tales como insulina,
  análogos de insulina, anticuerpos monoclonales,
  así como proteínas con actividades biológicas
  novedosas

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Reglamentación de Productos Biológicos y
Biotecnológicos

• El INAME (Instituto Nacional de Medicamentos)
  esta trabajando junto a las Cámaras de la
  Industria Farmacéutica de Argentina en la
  elaboración de un proyecto para establecer las
  posiciones regulatorias para el Registro y
  Modificación de Registro de Productos Biológicos
  y Biotecnológicos

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PRODUCTOS SEGUROS
ID PRODUCCIÓN
ORGANISMO REGULATORIO