La Medicina Personalizada

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La Medicina Personalizada

• Juan J Gomez-Reino
• Jefe de Servicio de Reumatologia
• Profesor Titular de Medicina
• Hospital Clínico Universitario
• Universidad de Santiago de Compostela

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El proyecto genoma

• 1993 2003
• secuenciacion de todo el genoma
• carrera de Celera contra NIH
• Los retos
• registrar los genes
• Descubrir su función
• Analizar las interacciones
• Estudiar las relaciones

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La primera lectura del genoma humano costó gt80
millones
Porque estamos dispuestos a pagar tanto dinero?
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Las diferencias en el genoma de todos ellos es
lt0.1
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La antigua genética

• Se refería a enfermedades que
• Había un cromosoma extra o faltaba un cromosoma o
  una parte del cromosoma
• Sindrome de Down, Sindrome de Turner, Sindrome
  del cri-du-chat
• Habia una mutación en un único gen
• Fibrosis quistica, Sindrome de Marfan,
  fenilcetonuria

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La antigua genética

• Investigacion tradicional
• Realizada a traves de una hipotesis
• Se sospecha que un gen pude participar en una
  enfermedad
• Se analiza su funcion en los tejidos relevantes
• Primero se hace una hipotesis y despues se mide

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La antigua genética

• Esta enfermedades
• Importantes a nivel personal y familiar pero
• Son muy raras
• La genética juega un papel minimo en el
  tratamiento
• El cuidado fundamental es el consejo genético

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9 de las 10 causas mas importantes de muerte en
USA tienen un componente génetico

• 1. Enfermedades cardiacas
• 2. Cancer
• 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales
• 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• 5. Accidentes
• 6. Gripe y neumonias
• 7. Diabetes
• 8. Suicidio
• 9. Enfermedades renales
• 10. Enfermedades hepáticas

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No solo el genoma determina la salud
Enfermedad
de
Huntington
Esquizofrenia
Genes
Ambiente
Artritis
Reumatoide
Niveles de
HDL
0
20
40
60
80
100
10
No solo un gen determina la salud
a1, b1, c1
Gene 1
a5, b5, c5
a2, b2, c2
Gen 2
Gen 5
a3, b3, c3
a4, b4, c4
Gen 4
Gen 3
Ambiente
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Las diferencias en la producción de un mismo
fenotipo (enfermedad)
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Las diferencias en la producción de un mismo
fenotipo (enfermedad)
Artritis Reumatoide
GENES
Respuesta a los medicamentos
Remision o curación
Comorbilidad
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Las diferencias en la producción de un mismo
fenotipo (enfermedad)
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Que es un gen? Un trozo de DNA que regula la
producción de RNA
RNA(s)
DNA
Proteina(s)
GENE
FUNCION (es)
Transcripción / traslación
codificante
espaciador
regulador
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1 Gen -gt 1 o mas funciones
RNA(s)
Proteína(s) de 2 a 5
DNA
Transcripción / translación
expresión génica
GEN
2-5 FUNCIONES
150 000 funciones
30 000 genes?
Adaptada de UNIFR Rusconi 2002
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El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las
'omicas'
TCACCATGCGTTTTAGAACAGGTACGGATCAAAAGTACCTA
Genomica estructural
Genomica Funcional (transcriptomica)
Genomica Funcional (Proteomica)
glicomica? metabolomicalipidomica
Funcionomica
mas ???
Morfonomica
UNIFR Rusconi 2002
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Organismo -gt mas de 105 funciones controladas por
unos 30 000 genes
2 mm
0.2mm
2m
0.02mm
DNA
RNA
Proteina
UNIFR Rusconi 2002
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Los genes y las enfermedades

• Estudiar el genoma (30 000) e investigar su
  asociación con la enfermedad
• Estudiar la expresión de los genes en los tejidos
  enfermos

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La contribución de la genómica/proteómica al
estudio de la artritis reumatoide
GENOMICA FUNCIONAL
TRANSCRIPT.
PROTEOMA
FUNCIÓN
GENOMICA ESTRUCTURAL
GENOMA
APLICACIÓN CLINICA
DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
FARMACOGENOMICA
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Investigación en genómica

• gran capacidad de analisis
• Investigación generada por los datos, sin
  sesgos, Primero medir, luego hacer la hipotesis

Datos
Analisis
Hypotesis
IMPOSIBLE (demasiados datos)
Decenas de miles de genes
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Investigación en genómica
Gran capacidad de screening
Gran capacidad de analisis
Hipotesis generada por inteligencia artificial
Datos
Hipotesis
Interpretacion
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El desarrollo de las nuevos medicamentos Una de
las utilidades de la genómica
Descubrimiento genes relevantes
Genoma
30,000 Genes
Descubrimiento medicamento
diana
Screening medicamento
Desarrollo medicamento
seleccion
preclinica
Mil millones 10 años
Ensayo clinico
Fase IV
Fase I
Fase II
Fase III
medicamento
Diferentes genes diferentes medicamentos
Selección del medicamento
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Las diferencias en la producción de un mismo
fenotipo (enfermedad)
Artritis Reumatoide
GENES
Respuesta a los medicamentos
Remision o curación
Comorbilidad
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La farmacologia
variante
efectos adversos (farmacocinetica)
efecto terapeutico (farmacodinamia)
Efectos
variante
dosis
bueno
aceptable
inaceptable
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• La farmacocinética o que hace mi cuerpo con el
  medicamento
• La farmacodinamia o que hace el medicamento con
  mi cuerpo

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farmacocinetica
farmacodinamia
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Acontecimientos adversos en pacientes tratados
con medicamentos

• Estimación en pacientes ingresados (1994)
• Serios 6.7 (2.2 millones)
• Fatales 0.3 (106,000)
• (Lazarou et al. JAMA 1998)
• De los 27 medicamentos citados en la mayoría de
  los estudios que se refieren a acontecimientos
  adversos
• 59 estan metabolizados por un enzima con una
  variante allelica que metaboliza lentamente
• (Phillips et al. JAMA 2001)

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Las diferencias en la producción de la respuesta
a los medicamentos
variante
efectos adversos
efecto terapeutico (eficacia)
Efectos
variante
dosis
bueno
aceptable
inaceptable
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Farmacogenomica

• El uso de la secuenciación de DNA para predecir
  la respuesta a un medicamento
• Personalizar los medicamentos
• Producir menos acontecimientos adversos

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Farmacogenética y Farmacogenómica Definiciones
sencillas

• Farmacogenética
• Variaciones individuales en el metabolismo y
  distribucion de un medicamento controlado por los
  genes
• Farmacogenómica
• Farmacogenetica variación individual en la
  respuesta a un medicamento
• El estudio de los factores genicos que
  determinan la eficacia y la toxicidad de un
  medicamento

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La farmacogenómica precedera al uso de la
genómica en otros campos de la medicina

• La relación entre el genotipo y el fenotipo es
  facil de detectar.
• La variación genética es con frecuencia causada
  por un solo gen o un numero limitado de genes
  bien estudiados.
• Enzimas que metabolizan los medicamentos
• Dianas terapéuticas
• Los encimas que metabolizan los medicamentos son
  mas variables que los otros genes.
• La experimentación es posible.
• La toxicidad puede tener implicaciones
  medico-legales.

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Incentivos económicos para la farmacogenómica

• Industria farmaceutica
• Farmacogenomica gt segmentación del mercado,
  pero
• Ensayos clínicos mas faciles de realizar.
• Se podran recuperar algunos medicamentos.
• La industria relacionada con el diagnóstico
  médico
• Desarrollo de nuevos tests
• Los sistemas de salud
• Aumento del coste eficacia
• Disminución de la toxicidad
• Aumento de la eficacia
• Menor uso de medicamentos

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Lo que permitirá la farmacogenómica

• Medicamentos individualizados basados en su
  eficacia y seguridad segun genotipo
• Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus
  efectos adversos
• Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos
  de enfermedades

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Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y
Medicina individualizada

• Generara mas medicamentos huerfanos y genotipos
  huerfanos
• Los medicamentos se dirigiran la los genotipos
  mas frecuentes
• Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades
  mas faciles de tratar.
• Los medicamentos se dirigiran los los genotipos
  mas adinerados
• Intimidad genética
• Estratificacion de las poblaciones por su
  genotipo
• Discrimación contra individuos y discrimacion
  contra grupos

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Un modelo de medicina individualizada
Información individual
Analisis en tiempo real
El paciente visita al medico
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(No Transcript)