Sin ttulo de diapositiva

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Nuevas formas de administración de
fármacos Sistemas de liberación modificada Formas
farmacéuticas en las se ha logrado modular y
controlar la liberación del p.a. para conseguir
niveles plasmáticos óptimos durante todo el
tratamiento. Ventajas Posolgía (t) Ej.
HTA Niveles terapéuticos constantes Efecto
terapéutico uniforme Disminución de la
iatrogénesis Adherencia al tratamiento
farmacológico. Desventajas Costo Correlación in
vivo / in vitro impredecible Efecto dose
dumping Dificultad de ajuste de dosis Efecto 1er
paso y disminución de la biodisponibilidad Tiempo
de tránsito TGI Acumulación del
fármaco Homogeneidad de la forma farmacéutica
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Sistemas de liberación controlada o
modificada Sistemas en los que se modifica la
velocidad y/o el lugar en donde se liberan el
p.a. 1.-Sistemas de liberación prolongada
(extended release (XR, SR)) Sistemas que
permiten un t mínimo igual a 2 veces al
convencional El valor de tmas está dado por el
tiempo durante el que se mantiene los niveles
plasmáticos en estado de equilibrio
estacionario Cee. Debido a la gran semivida de
absorción, la semivida de eliminación es
modulable por la absorción. 2.-Sistemas de
liberación retardada (delayed release (retard,
R)) Sistemas que no liberan el fármaco
inmediantamente después de administralos. El
valor de Cee será practicamente el mismo que se
obtendría con un sistema convencional. El valor
de tmas , será mayor y existe un gran período de
latencia 3.-Sistemas de liberación
lenta. Sistemas que liberan el fármaco más
lentamente que un sistema convencional. Están
diseñados para prevenir o minimizar los efectos
secundarios que puedan presentarse utilizando
sistemas convencionales. Existe una disminución
el la concentración plasmática máxima y aumento
de tmas.
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(No Transcript)
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Consideraciones en el diseño de SLM Orientado a
una base farmacoterapéutica racional, el fármaco
ha formularse en un SLM debe cumplir requisitos
fisicoquímicos, farmacocinéticos y
biofarmacéuticos. 1.-Requisitos
Fisicoquímicos El pH del TGI no debe interferir
en la velocidad de liberación del fármaco. Para
valores de pH de 1-8 la solubilidad del fármaco
debe ser mayor a 0.1mcg/mL. Un coeficiente de
reparto apropiado en los fluidos y lípidos de
membrana del TGI. 2.-Requisitos
Farmacocinéticos Farmacocinético lineal
(aclaramiento plasmático independiente de la
dosis). Fármacos con actividad baja deben poseer
un VD bajo. Semivida biológica no superior a las
12 hr (1-8 hr). 3.-Requisitos Biofarmacéuticos El
evada absorción del fármaco en el TGI (difusión
pasiva). Biodisponibilidad cercana al 100 (gt
75). Poca y reproducible influencia de la dieta
en la absorción del fármaco.
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SLM para administración oral Combinando el
mecanismo del sistema de liberación y elementos
de la fisiología del TGI, los SLM se pueden
clasificar como sigue 1.- Sistemas con
liberación continua del p.a. Sistemas
osmóticos Sistemas de membrana
microporosa Formulaciones pH independientes Ma
trices hidrofílicas y lipídicas Resinas
intercambiadora de iones 2.- Sistemas con
liberación continua con tránsito GI retardado
3.- Sistema de liberación diferida Sistemas
entéricos Matrices biodegradables
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Ia.-Sistemas osmóticos Sistemas de bomba osmótica
OROS y OROS push-pull . El sistema OROS consta
de Núcleo osmóticamente activo Membrana
semipermeable Orificio calibrado de membrana
(láser) El núcleo contiene la formulación con los
excipientes tradicionales y el p.a. que puede
actuar como agente osmótico u excipientes con
esta propiedad (NaCl, KCl, manitol) La membrana
está constituida a base de alcohol polivinílico,
acetato de celulosa, poliésteres, plastificantes
y estabilizantes.
Etapas de la liberación del p.a. 1.-El agua
atraviesa la membrana (naturaleza y
espesor). 2.-Disolución del p.a., formación de
una solución saturada la que genera una presión
osmótica que impulsa al fármaco a través del
orificio (cinética de orden cero), hasta caer la
concentración de saturación (cinética de orden
uno).
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dQ/dt PA?? Cs/L Factores que controlan la
velocidad de liberación Solubilidad p.a. Si es
baja ? agentes osmóticos, si es alta ? sal del
p.a. Naturaleza de la cubierta Espesor,
polímero,plastificantes, diseño. Diámetro del
orificio Función de la solubilidad del p.a. y el
tipo de excipientes Limitante del sistema oros
Solubilidades extremas del p.a.
Sistema Oros pull-push Diseñado con un sistema de
reservorio superior que contiene el p.a., y otro
inferior que constituye el núcleo osmótico. Con
la entrada de agua, el fármaco se solubiliza o
dispersa mientras el compartimento inferior crea
una presión osmótica que provoca la salida del
p.a. Ej. procainaHCl, nifedipino.
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Ib.-Sistemas recubiertos El fármaco está rodeado
por una barrera que condiciona la velocidad de
liberación. El fármaco difunde a través de ésta y
la velocidad de difusión condiciona la
liberación. El proceso de liberación sigue las
etapas Los fluidos del TGI permean a través de
la cubierta. El p.a. se disuelve y eventualmente
alcanza la concentración de saturación (Cs). El
p.a. Difunde a través de la cubierta al
exterior. A la Cs la velocidad de liberación del
p.a. es constante (orden 0), decreciendo luego
exponencialmente (orden 1) .
Q PATCs/L
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Materiales de recubrimiento Polímeros como
etilcelulosa, y polimetacrilatos. Debido a que
los materiales de de recubrimiento no son lo
suficientemente permeables, para aumentar la
velocidad de liberación se introduzcan agentes
plastificantes (Ej. LSNa, dan elasticidad a la
cubierta), o sustancias formadoras de poros
(NaCl, sucrosa, derivados de celulosa, PEG,
propilenglicol). Ej. microcápsulas y
pellets. Ic.-Formulaciones pH independientes Obte
nidas mediante la mezcla de un p.a. con
propiedades ácido-base, con agentes
amortiguadores (ej sales de ácido cítrico) y
excipientes que permiten obtener gránulos que se
recubren con derivados de celulosa para formar
cubiertas semipermeables. Al penetrar los
fluidos del TGI en el gránulo y por efecto del
sistema buffer, el p.a. se disolverá según su
valor de pKa, difundiendo a través de la matriz a
velocidad constante.
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Id.-Sistemas matriciales Matrices
hidrófilicas Constituidos por un esqueleto
poroso, inerte, el que incorpora el p.a. y
agentes solubilizantes. Estos sistemas pueden
dividirse en distintas partes permitiendo una
mayor flexibilidad en la dosificación. Cinética
de liberación Q kT1/2 Factores que influyen
en le proceso de liberación p.a./excipiente,
porosidad (gt 0.25), superficie, solubilidad
Polímeros matriciales Naturales agar,
alginatos. Semisintéticos (chitosanos, almidomes
modificados ). Eteres de celulosa Metil,
hidroxietil, hidroxipropil, carboximetil
éteres. Derivados del ácido acrílico Grupo de
los carbómeros y el carbopol. El grupo de los
carbómeros posee una variada aplicación el los
SLC en sistemas de inclusión (p.a.en los
interticios de la red 3D), sistemas megaloporosos
y matrices hidrofílicas (por su capacidad
gelificante)
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Ie.-Matrices lipídicas Sistemas constituidos por
grasas o lípidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosión,
liberando así lentamente el p.a. Problemas de
estabilidad transiciones polimórficas o
amorfocristalinas que dan lugar a
endurecimiento. La velocidad de liberación del
p.a. está determinada por la difusión del p.a. y
la erosión (enzimática, hidrólisis o
solubilización iónica ) de la matriz. Por lo
anterior la velocidad de liberación del p.a es
altamente dependiente de la composición de los
fluidos del TGI y su pH. Exc. Lipasa
pancreática, CaCO3 , tensoactivos o polímeros
hidrófilos. Gelucires Corresponden a mezclas
de mono, di y triésteres de glicerol y mono y
diésteres de PEGs. Debido a sus diversos PF y
dispersión en agua permiten obtener un elevado
control de la liberación del p.a.
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If.-Sistemas de intercambio iónico Liberación de
un fármaco mediante un proceso de intercambio
iónico. Ej. efedrina, noscapina, propanolol,
procainamida Debido a que el proceso requiere de
iones en solución su desarrollo se limita
a Vías subcutánea, intramuscular y oral Vías
inapropiadas transdérmica, ótica u
oftálmica Las resinas utilizadas pueden contener
funciones libres tales como Acidos
(sulfónicos ) para fármacos catiónicos Básicos
(amonios cuaternarios) para fármacos
aniónicos El sistema resina-fármaco puede
recubrirse mediante una membrana o se le
incorporan polímeros de impregnación para
retardar la liberación. Ej.. cápsulas o
suspensiones. Resina ?N(CH3?F- A- ? Resina
?N(CH3?A- F- Resina ?SO3?-F C ? Resina
?SO3?-C F
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(No Transcript)
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El proceso de liberación del p.a. se encuentra
determinado por Grado de reticulación Condiciona
la porosidad de la resina. Es inversamente
proporcional a velocidad de liberación Tamaño de
partícula de la resina Un tamaño pequeño
proporciona una elevada superficie de
difusión Fuerza iónica del medio Proporcional a
la liberación del fármaco Intercambio iónico -
difusión a través de membrana El recubrimiento
de los resinatos de fármacos con polímeros como
la etilcelulosa, polimetacrilato, acetobutirato
de celulosa entre otros posibilitan una mayor
modulación de la liberación del p.a. Ej. Sistema
Penkinet
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II.-Sistemas con TGI retardado y liberación
continua Considerando que el tiempo de tránsito
GI presenta importantes variaciones, se hace
interesante su modificación para que éste se
realice en un tiempo mayor. Un método para
retrasar el vaciado gástrico, consiste en
formular un comprimido con densidad menor a del
contenido gástrico (sistemas HCB). Estos
comprimidos está formulado con un hidrocoloide
que contiene el p.a., el que modula la liberación
del fármaco. Ej. HPMC, agentes retardantes de la
liberación como el alcohol cetílico, mono o
diestearato de glicerilo o promotores de la
liberación como el manitol o la
lactosa. Variables a considerar Posición del
individuo, dieta, tamaño del comprimido Ej.
formulación HBC Diazepam 15 mg.
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Otro mecanismo potencial para incrementar el el
tiempo de permanencia gástrica son los sistemas
bioadhesivos, los que están constituidos por un
polímero, capaz de interactuar con la mucina del
mucus que recubre el TGI, y que contiene el p.a.
Exiten problemas prácticos para conseguir lo
anterior, tales como 1.-La motilidad gástrica es
lo suficientemente intensa como para desprender
el sistema de la capa de mucina. 2.-La
renovación constante de la capa de mucina puede
desprender el sistema, bloqueando nuevos sitios
de unión. 3.-El pH de estómago no favorece la
bioadhesión. 4.-El TGI no siempre favorece la
bioadhesión directa. Las lectinas, capaces de
adherirse a la membrana GI, parecen superar los
problemas anteriores, presentando utilidad
potencial en sistemas bioadhesivos
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Sistemas con liberación diferida En estos
sistemas se pueden incluir las formulaciones que
proporcionan una liberación selectiva a nivel del
colón ( lo que aumenta la biodisponibilidad del
fármaco, disminuye la degradación en el TGI ),
sitio que presenta un gran tiempo de permanencia
favoreciendo la absorción (principalmente en el
ciego y colon ascendente) y la acción local. Las
formulaciones de liberación colónica presentan
aplicaciones tales como Mejorar la eficacia
del tratamiento de patologías inflamatorias
intestinales. Incremento de biodisponibilidad
de péptidos ( no metabolizable por la flora
colónica ) y moléculas gastrolábiles. Objetivos
de una formulación colónica Proteger al
p.a. Uniformar el tiempo de permanencia a nivel
colónico. Asegurar el reconocimiento del sistema
por la mucosa colónica. Asegurar una liberación
espacialmente específica.
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Las formas farmacéuticas de liberación colónica
permiten la liberación del p.a. mediante el
reconocimiento de señales específicas. 1.-Sistemas
Entéricos a) Cambios de pH Formulados con
polímeros de solubilidad pH-dependiente como
derivados de celulosa (acetoftalato de celulosa )
o los Eugragits L (lt6) o S (lt7).
b) Tiempo de tránsito Se utilizan polímeros
entéricos solubles en el intestino. Algunos de
estos sistemas están constituidos por un núcleo
con el p.a., una cubierta externa soluble a pH gt
5, y otra cubierta formada por un polímero
hidrofílico hinchable (HPMC), las que
condicionan el período de latencia. Ej. Sistemas
Pulsincap.
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2.-Matriz biodegradable Utilizan los mcs de
degradación típica de la flora local como las
polisacaridasas, azorreductasas, glucosidasas.Ej.
Polisacáridos naturales Peptinato de
calcio Mucopolisacáridos Sulfato de
condroitina Azo-polímeros Copolímeros de
estireno, derivados del 2-hidroxietilenmetacrilato
, divinilazobenceno. Azo-hidrogeles sintéticos
Termopolímeros del ac. Acrílico
N-terbutilacrilamida, N,Ndimetilacrilamida, , 4,4
di-metacriloilamino azobenceno.
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Fármacos embebidos en hidrocoloides El p.a. está
incluido en cápsulas o comprimidos utilizando
que contienen polímeros hidrófilos con elevada
capacidad gelificante (derivados de celulosa o
del alcohol polivinílico). Dependiendo de su
mecanismo de liberación, los hidrocoloides pueden
dividirse en a.- Producen un gel muy viscoso e
insoluble. b.-Producen un gel de baja viscocidad
y levemente soluble El proceso de liberación
depende de la disolución gradual del
hidrocoloide, por lo que la liberación es mas
rápida al final de la disolución de
hidrocolide. La liberación del fármaco podrá
entonces modularse mediante los tipos y las
proporciones de polímeros y/o variando la
proporción del fármaco respecto a los excipientes
y a la superficie.