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UNIVERSIDAD DE TALCA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE TECNOLOGÍA MÉDICA
Mecanismo Fisiopatológicos de Trombosis Asociados
a Anticuerpos Antifosfolípidos
Bárbara Fuentes Yañez
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INTRODUCCIÓN

• Síndrome Antifosfolípidos caracterizado por
  frecuentes eventos trombóticos venosos y/o
  arteriales, pérdida fetal recurrente y
  trombocitopénia.

• El SAP se puede presentar de dos maneras
• SAP primario, se presenta en forma aislada.
• SAP secundario, asociado con LES u otra
  enfermedad autoinmune, ciertas infecciones y
  drogas

• Anticuerpos aFL se incluyen Anticoagulante
  Lúpico (AL), Anticardiolipina (aCL),
  Anti-?2glicoproteína I (anti-?2GPI),
  antiprotrombina (aPT)

• anticuerpo antifosfolípido a anticuerpo
  antifosfolípido unido a proteína.

• Proteínas que han sido descritas como blanco de
  aFL ?2GPI, protrombina, anexina v, proteína C,
  proteína S, entre otras.

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B2GPI

• La proteína presenta una cadena polipeptídica
  de 326 aa.

• La función biológica es desconocida, está
  proteína inhibe la vía intrínseca de la
  coagulación in vitro, la actividad protrombinasa
  de las plaquetas y la agregación plaquetaria
  inducida por ADP.

Gly40-Arg43
PROTROMBINA

• La proteína presenta una cadena polipeptídica de
  579 aa

• 72 kDa.

• Extremo N-terminal dominios Gla (reac. post
  ribosomal vit. K dep.)
• Dominios Kringle. (import. para la form. del
  complejo molecular con FV)

• Función participar en el proceso de coagulación
  como sustrato para formar trombina.

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Hemostasia

• El efeciente mecanismo hemostático, capaz de
  evitar la extravación espontánea o traumática de
  sangre desde vasos sanguíneos hacia los tejidos
  blancos.
• Está regulado por la interacción de eficientes
  procesos de coagulación sanguínea y mecanismos
  anticoagulantes.

• Hay tres mecanismo El inhibidor de la vía
  extrínseca (IVE),
• La
  antitrombina III (AT-III), y El sistema de la
  proteína c (PC).

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Mecanismos protrombóticos de aFLs
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Asociación a la proteína C

• competencia por la superficie fosfolipídica.

• Formación de un complejo bivalente 2 moléculas
  de ?2GPI y un anticuerpo.

• La unión es producto de la exposición de
  epítopes crípticos.

• Los mecanismos asociados a la inhibición de la
  PC a FL en presencia del complejo
  ?2GPI/anti-?2GPI

• Competencia por la superficie fosfolipídica.

• a-PT utilizan el mismo mecanismo pero en
  presencia de calcio.

• La ?2GPI parece inhibir la unión de la PS a
  C4bp del complemento, la presencia de anti-
  ?2GPI neutralizaría esta acción.

• PC no se activaría, previniendo la inactivación
  del FVa.

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Asociación a Plaquetas

• Hipótesis
• Habría un desequilibrio entre TXA2/PGI2,
  consecuencia de la acción de los aPL sobre las
  plaquetas incrementando la producción de TXA2 .

Fosfolípidos de membranas
TXA2
Ácido araquídonico
Prostanglandina
Prostaciclina (PGI2)

• Unión del dímero ?2GPI- ?2GPI a fosfolípidos
  negativamente cargados

• Receptor apoER2, miembro de la familia de los
  LDL receptores

• Una proteína Kinasas, MAPKp38.

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Asociación con activación de células endoteliales

• La presencia de procesos trombofílicos
  vasculares en pacientes con SAP sugieren la
  posible reactividad de los aFL y las Células
  endoteliales.

• Tal reactividad está relacionada con la unión
  del anticuerpo anti-?2GPI a la ?2GPI presente en
  la membrana endoteliales

• Algunos autores dicen que los anticuerpos
  anti-?2GPI, al igual que los anticuerpos
  anti-anexina A2 específicos bivalentes inducen a
  una activación de CE similar.

• La posibilidad de que los anticuerpos anti-?2GPI
  activen las CE por la interacción con los
  receptores de membrana capaces de transmitir una
  respuesta inflamatoria.

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Perdida fetal recurrente

• Anexina V alta afinidad FL aniónicos , baja,
  inmunolocalizada microvellosidades
  sincitiotrofoblásticas de la placenta, previene
  la trombosis intervellosa y permite flujo
  sanguíneo útero placentário.

• La anexina V esta disminuida en P
  concentraciones alta de aFL.

• ?2GPI/fosfolípidos, se sugiere el desplazamiento
  Anexina V de las superficies sincitiotrofoblástica
  volviéndolas procoagulante.

• No desplazamiento Anexina V. Previene la unión
  del complejo sobre las membranas

• aFLs y células placentarias - Disminución
  proliferación celular y actividad secretora.

• Hipótesis, los aFL pueden
• evitar la implantación por unión trofectodermo.
• interferir con la habilidad de la ?2GPI de
  mediar la formación de prostaglandina
  placentaria.
• ß2GPI podría reaccionar con LDLox,
  complicaciones placentarias por arteriosis aguda

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Asociación a Fibrinolisis

• La fibrinolisis es un proceso enzimático
  compuesto por una serie de activadores e
  inhibidores.

• Disminución de la fibrinolisis por aumento del
  inhibidor del activador del plasminógeno
  tisular-1 (PAI-1), y por acción de a-?2GPI que
  inhibe la anti-activación del FXII, y como
  resultado la disminución de Kalicreína y
  Urokinasa.

• La plasmina puede provocar un corte
  proteolítico a la ?2GPI.

• La interacción descrita entre ?2GPI y el FXI
  proporcionan un mecanismo alternativo en la
  implicancia de la ?2GPI en la patogenia del SAP
  vía interferencia del sist. fibrinolítico

• Cugno y col. encontró anticuerpos anti-tPA.

• Cugno y col. dicen que esto podría ser una
  buena evidencia, que la fibrinolisis disminuida
  puede participar en las manifestaciones clínicas
  en el SAP

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Asociación a arteriosclerosis

• aFLs y arteriosclerosis
• Pacientes con arteriosclerosis presentan altos
  niveles de aFLs.
• Pacientes con Síndrome antifosfolipídico y/o LES,
  tienden a la arteriosclerosis.

• Reacción entre a-CL/LDLox y a-LDLox/ß2GPI.
  Homología estructural (oxLIG-1).

• a-LDLox/ ß2GPI desarrollo de eventos trombóticos
  en pacientes con arteriosclerosis.

• a-ß2GPI favorece el desarrollo de la placa
  arteriosclerótica. Efecto proarteriogénico
• de la respuesta inmune, es incrementada por
  a-ß2GPI/LDLox.
  

• En pacientes con SAP la enzima paraoxonasa

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Asociación a arteriosclerosis
Paraoxonasa
HDL
LDL
LDL
LDL
Paraoxonasa
HDL
Receptores Scavenger
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Asociación a la proteína C
PC
Lento
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Asociación a Fibrinolisis

• En el dominio V, Lys317-Thr318

• Suprime la generación de la plasmina por la
  activación de t-PA en un 70

ß2GPI cortado
ß2GPI
En el dominio V, Lys317-Thr318
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Asociación a Plaquetas
TXA2
TXA2

• En condiciones fisiológicas TXA2/PGI2 están en
  equilibrio

• En presencia de los aFLs hay más TXA2 que PGI2 .

• P con SAP gt de CD63, libera gt cantidad de
  P-selectina al plasma que P normal

• Aumento de la expresión de GPIIb-IIIa

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Asociación con activación de células endoteliales
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Asociación con activación de células endoteliales

• Activación endotelial por aFLs es comparable
  con la respuesta de CE incubadas con IL-1,
  FNT y LPS.
• La ADC, con daño endotelial, podría jugar un rol
  en trobosis asociada aFL y pérdidas fetales.

NF ??
MG-132
ESTATINAS
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Asociación con activación de células endoteliales
LPS
TNF
IL-1
IL-1R
TLR
TNFR
MyD88
IRAK4
IRAK1
P
TRAF 2
TRAF 6
NIK
NF-KB/Ikbs
IL-1, TNF, IL-6, IL-8, mcp-1, VCAM-1,
ICAM-1, E-Sel, PAF, colagenasa y fosfolipasas FT.
/Ikbs
NF-KB
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