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2
Reprogrammation cellulaire directe avec des
facteurs définis
ASH 2009 - Cell 20061261-14.ASH 2009 - With
John Rinn Harvard Medical School
3
Reprogrammation cellulaire directe avec des
facteurs définis
4 gènes(Oct/Sox/Klf/Myc)
Fibroblastes embryonnaires de souris
induced PluripotentStem Cells (iPS)
Induction de cellules souches pluripotentes par
des facteurs définis à partir de fibroblastes de
souris (embryonnaires et adultes) en culture
ASH 2009 - Cell 20061261-14.
4
La reprogrammation directe annule les profils
transcriptionnels des ARN codants et non codants
Expression cluster ARNm
Expression cluster lincRN
ESC-IPS
Fibro
ESC-IPS
Fibro
3 024 lincARNs
12 243 gènes
BJ1p7
BJ1p7
H9p49
H9p49
MSCp9
MSCp9
MsCips1
MRC5p8
MSCips1
MRC5p8
BGO1p43
HFIB2p13
BGO1p43
HFIB2p13
MRC5ips7
HFIB2ips4
HFIB2ips4
MRC5ips7
HFIB2p13a
HFIB2p13a
BJ1ips2p23
MRC5ips20
MRC5ips20
BJ1ips2p23
MSCips3p15
MSCips3p15
HFB2ips5p28
HFIB2ips5p28
ASH 2009 - With John Rinn Harvard Medical School
5
Les LincARNs indiquent des différences entre ES,
iPS cells
ES
IPS
Fibroblastes
Mémoire épigénétique
Reprogrammation
ASH 2009
6
Rapport Blood Mars 2009 Une génération de
cellules souches pluripotentes induites à partir
du sang humain
Moelle osseuse, cordon ombilical, sang
périphérique
160
140
120
100
CFU-G/M
Nombre de colonies
80
CFU-M
60
40
Myélofibrose
MDS (JAK2 V617F)
CML
CFU-G
20
0
CD34 iPS1
CD34 iPS2
ASH 2009
7
Cellules iPS/ES

• Modèles in vitro
• Outils pour la recherche sur les mécanismes
  physiopathologiques
• Évolution des drogues avec des tests cellulaires
• Applications à long terme pour les greffes
• Nécessite de progresser sur la reprogrammation et
  la différenciation
• Nécessite de mieux cerner les profils de
  tolérance
• Cellules iPS versus cellules ES
• Deux types de cellules utiles pour la mise au
  point de modèles
• Similaires sur le plan fonctionnel et distinctes
  dun point de vue épigénétique

ASH 2009
8
Étude RE-COVER
ASH 2009 - Daprès Schulman S. et al., abstract 1
actualisé
9
RE-COVER schéma de létude
E inclusion R randomisation
ASH 2009 - Daprès Schulman S. et al., abstract 1
actualisé
10
Risques de rechute de thrombose veineuseet de
décès
Nombre de patients à risqueDabigatran Warfarine
1 274 1 265
1 238 1 215
1 221 1 204
1 203 1194
1 192 1187
1 181 1174
1 024 998
Dabigatran non-inférieur à la warfarine pour la
prévention des thrombophlébites récurrentes ou
fatales
ASH 2009 - Daprès Schulman S. et al., abstract 1
actualisé
11
Risque de saignement majeur et tout venant
Le hazard-ratio pour les saignements tout venant
à 6 mois est de 0,71 en faveur du dabigatran
quelques saignements (p 0,0002)
ASH 2009 - Daprès Schulman S. et al., abstract 1
actualisé
12
Essai multicentrique randomisé chez des patients
âgés de plus de 65 ans avec myélome de novo
ASH 2009 - Daprès Mateos M.V. et al., abstract 3
actualisé
13
Essai multicentrique randomisé chez des patients
âgés de plus de 65 ans avec myélome de novo
ASH 2009 - Daprès Mateos M.V. et al., abstract 3
actualisé
14
Résultats pour les 4 cohortes (n 178)
ASH 2009 - Daprès Mateos M.V. et al., abstract 3
actualisé
15
Impact sur la survie de la qualité de la réponse
après un traitement dinduction (n 153)
Rémission immunophénotypique (n 33)
CR (IFx négatif) n 23
nRC RP (n 82)
lt RP (n 15)
ASH 2009 - Daprès Mateos M.V. et al., abstract 3
actualisé
16
La quête du Graal reprend dans le myélome
multiple
ASH 2009
17
La quête du Graal reprend dans le myélome
multiple 
ASH 2009
18
Étude PALUMBO
ASH 2009 - Daprès Palumbo A et al., abstract 613
actualisé
19
Étude Palumbo phase III schéma de létude

• n 459, 82 centres en Europe, Australie et Israël

Entretien lénalidomide
Cycles (28-jours) 1-9
Cycles 10
MPR-R M 0,18 mg/kg, J1-4 P 2 mg/kg, J1-4 R
10 mg/j p.o., J1-21
RANDOMISATION
Progression de la maladie
Lénalidomide (25 mg/j) /- déxamethasone
10 mg/j,J1-21
MPR M 0,18 mg/kg, J1-4 P 2 mg/kg, J1-4 R 10
mg/j p.o., J1-21
Primary Comparison MPR-R vs. MP
Placebo
MP M 0,18 mg/kg, J1-4 P 2 mg/kg, J1-4 PBO
J1-21
Secondary Comparison MPR-R vs. MPR Addition of
MPR arm per EMEA advice
Placebo
Phase double-aveugle
Phase dextension en ouvert
Stratification âge ( 75 versus gt 75 ans) et
stade (ISS 1,2 versus 3)
ASH 2009 - Daprès Palumbo A et al., abstract 613
actualisé
20
Étude Palumbo phase III 50 de réduction du
risque de PFS
PFS médiane
non atteinte
MPR-R
1
0
0
1
0
0
13,0 mois
MP
Suivi (médiane) 9,4 mois
7
5
7
5
Patients sans événements ()
5
0
5
0
2
5
2
5
HR 0,499 IC95 0,330-0,755 Logrank p lt 0,001
0
0
0
5
10
15
20
25
30
Mois
ASH 2009 - Daprès Palumbo A et al., abstract 613
actualisé
21
SSP- MPR-R versus MPR Analyse après le cycle
975 de réduction du risque
1
0
0
MPR-R
MPR
7
5
Patients sans événements ()
5
0
2
5
HR 0,245 IC95 0,126-0,476 Logrank p lt 0,001
0
0
5
1
0
1
5
2
0
SSP (mois)
ASH 2009 - Daprès Palumbo A et al., abstract 613
actualisé
22
Étude CLL8
ASH 2009 - Daprès Hallek M et al., abstract 535
actualisé
23
Étude CLL8 schéma de létude
Patients avec une LLC, non antérieurement
traités, en bon état général (CIRS 6,
clairance de la créatinine 70 ml/mn)
6 cycles
FCR
Suivi
R
FC
C1
C2
C3
C4
C5
C6
Résultats actualisés/2e analyse après un suivi
médian de 37,6 mois
ASH 2009 - Daprès Hallek M et al., abstract 535
actualisé
24
Survie globale
Survie
GCLLSGrandomisation FC FCR FC-censuré FCR-censur
é
Survie globale à 3 ans après randomisation FCR
87,2 FC 82,5 n 817 HR 0,664 p
0,012
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
Survie cumulée
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
Temps (mois)
ASH 2009 - Daprès Hallek M et al., abstract 535
actualisé
25
Survie globale et type de réponse
Survies
Meilleure réponse au cours des 6 mois de
suivi CR PR SD PD
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
Survie cumulée
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
Mois
ASH 2009 - Daprès Hallek M et al., abstract 535
actualisé
26
Analyse des facteurs pronostiques (régression de
Cox)
ASH 2009 - Daprès Hallek M et al., abstract 535
actualisé
27
Survie sans progression et stades de Binet
Binet A
Binet B
Binet C
GCLLSGrandomisation FC FCR FC-censuré FCR-censur
é
Survie cumulée
Survie cumulée
Survie cumulée
Mois
Mois
Mois
ASH 2009 - Daprès Hallek M et al., abstract 535
actualisé
28
Efficacité du traitement dans les stades C
ASH 2009 - Daprès Hallek M et al., abstract 535
actualisé
29
Le switch de la globine chez l'homme
ASH 2009 - Daprès Xu J et al., abstract 5
actualisé
30
Le switch de la globine chez lhomme
Vie utérine en mois
Âge post-natal en mois
ASH 2009 - Daprès Xu J et al., abstract 5
actualisé
31
Étude K-Rai
ASH 2009 - Daprès Rai K et al., abstract 536
actualisé
32
Probabilité de survie des patients selon le
traitement chloraminophène versus fludarabine
Mois
Patients à risque
ASH 2009 - Daprès Rai K et al., abstract 536
actualisé
33
LMC
ASH 2009 - Daprès Guilhot F et al., abstract 340
actualisé
34
LMC Réponse moléculaire optimale à 24
moisBCR-ABL/ABL lt 0,01 - 636 patients (ITT)
46
IM IFN 46 (IC95 39-55) IM 600 34
(IC95 28-42) IM AraC 34 (IC95
27-42) IM 400 26 (IC95 20-33)
0,5
0,4
0,3
Incidence cumulée BCR-ABL/ABL lt 0,01
0,2
0,1
p 0,0006
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Mois depuis la randomisation
ASH 2009 - Daprès Guilhot F et al., abstract 340
actualisé
35
LMCMRD indétectable à 24 moisBCR-ABL/ABL lt
0,001 - 636 patients (ITT)
0,5
IM IFN 22 (IC95 15-29) IM 600 11
(IC95 7-17) IM AraC 11 (IC95 7-17) IM
400 10 (IC95 6-15)
0,4
0,3
22
Incidence cumulée BCR-ABL/ABL lt 0,01 (UMRD)
0,2
0,1
p 0,0028
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Mois depuis la randomisation
ASH 2009 - Daprès Guilhot F et al., abstract 340
actualisé
36
LMCRéponse moléculaire et durée de traitement
par IFN-Peg159 patients 18 mois de suivi (ITT)
Patients inclus dans le bras IFN-Peg-IFN/Quartiles
en fonction de la durée dexposition au
traitement par IFN-Peg
ASH 2009 - Daprès Guilhot F et al., abstract 340
actualisé
37
Étude ENESTnd
ASH 2009 - Late Breaking Abstracts
38
Étude ENESTndSchéma de létude et critères
dévaluation
R A N D O M I S A T I O N
Nilotinib 300 mg bid (n 282)
n 846 217 centres 35 pays
Nilotinib 400 mg bid (n 281)
Nilotinib 400 mg qd (n 283)
Stratification by Sokal risk score
Suivi 5 ans

• Critère primaire MMR à 12 mois
• Critère secondaire réponse cytogénétique
  complète à 12 mois
• Autres critères délai et durée de la durée de
  MMR et réponse cytogénétique complète,
• SSE, SSP, délai de AP/BC, survie globale

ASH 2009 - Late Breaking Abstracts
39
Étude ENESTndTaux de réponse moléculaire
complète (ITT)
p lt 0,0001
100
p 0,0005
80
78
80
67
65
63
60
45
Réponse moléculaire complète ()
40
20
0
Mois 6
Mois 12
Imatinib 400 mg qd
Nilotinib 400 mg bid
Nilotinib 300 mg bid
ASH 2009 - Late Breaking Abstracts
40
Les nouveaux anticorps monoclonaux
ASH 2009 - Morschhauser F et al., abstract 884
actualisé ASH 2009 - Daprès Cartron G et al.
Umaña P et al. Ann Oncol 200819Abstract 098
Umaña P et al. Blood 2006108Abstract
229Cartron G et al. In Histoire de la thérapie
ciblée. Ed. John Libbey Eurotext.
41
Modifier la portion Fc pour améliorer le
recrutement cellulaire
Mutation Fc
Pauvre en fucose
ASH 2009 - Daprès Cartron G et al.
42
GA101 le premier anti-CD20 nouvelle génération
Épitope de type II
CDC 0
Pauvre en fucose
? ADCC
Substitution région charnière
? Apoptose
Clone B-Ly1

Umaña P et al. Ann Oncol 200819Abstract 098
Umaña P et al. Blood 2006108Abstract 229
43
Conclusion
Cartron G et al. In Histoire de la thérapie
ciblée. Ed. John Libbey Eurotext.
44
GA101 premier anticorps monoclonal anti-CD20,
de type II, afucosylé
ADCC augmentée Glycoengineering pour augmenter
laffinité au Fc?RIIIA
Augmentation mort cellulaire directe Liaison à un
épitope type II
cellules effectrices
Cellules B
Moindre activité CDC Liaison à un épitope type
II
Umana P et al. Blood 2006108Abstract 229 Umana
P et al. Ann Oncol 200819(Suppl 4)Abstract 098
45
LLC - GA101 Étude BO20999 phase I escalade de
doses (3 3 schéma)
Évaluation T
GA101 monothérapie (9 doses au total)
Semaines
3
6
9
12
15
18
21
25
1
33

• LLC CD20 pour lesquels pas dautres traitements
  prioritaires possibles/disponibles
• n 3 par groupe
• cohortes successives si pas de toxicité limitante
• 13 patients inclus entre juillet et novembre 2008
  sur 7 sites en France

GA101 administré selon les recommandations
dadministration du rituximaba4 patients inclus
dans la cohorte 1 200/2 000 mg (1 patient a reçu
par erreur une dose incorrecte)
ASH 2009 - Morschhauser F et al., abstract 884
actualisé
46
Réduction significative et durable du nombre de
lymphocytes dès la 1re administration
Résultats defficacité

• Meilleure réponse objective 62
• Durée médiane de la réponse plus de 8 mois
  (2,2-10,4 mois)

ASH 2009 - Morschhauser F et al., abstract 884
actualisé
47
Conclusion

• Profil de tolérance
• GA101 est bien toléré dans la LLC sans toxicité
  limitante liée à la dose
• Les 13 patients ont reçu 9 cures
• Profil de tolérance similaire à celui observé
  dans les LNH
• Taux de neutropénies de grade 3/4 plus élevé dans
  la LLC que dans les LNH (toutes réversibles)
• Reconstitution des cellules B environ 6 mois
  après le traitement
• Efficacité très encourageante pour une molécule
  donnée en monothérapie dans la LLC en
  rechute/réfractaire
• Meilleure réponse objective 62
• Élimination rapide et maintenue dans le temps des
  cellules leucémiques chez tous les patients
  (incluant 2 patients avec une délétion 17p)
• Diminution des masses ganglionnaires chez tous
  les patients

ASH 2009 - Morschhauser F et al., abstract 884
actualisé
48
Essai CORAL
ASH 2009 - Gisselbrecht C et al. Symposium
ASCO/ASH
49
Essai CORAL

• Quelle est la meilleure chimiothérapie ?

SD/PD ? Off
R A N D O M I S A T I O N
R-ICE x 3
R A N D O M I S A T I O N
?
Autogreffe
CD20 DLBCL En rechute/ réfractaires
R x 6
RP/ CR ?
R-DHAP x 3
Obs
n 400

• Place de limmunothérapie après autogreffe ?

ASH 2009 - Gisselbrecht C et al. Symposium
ASCO/ASH
50
Étude CORAL réponse en fonction des facteurs
pronostiques
Pas de différence GELA DSHNHL ALLG Plus de
rechutes précoces traitées antérieurement par
rituximab
ASH 2009 - Gisselbrecht C et al. Symposium
ASCO/ASH
51
Analyse multivariée/survies

• Le rituximab en traitement dinduction,
  maintenant un standard
• Les rechutes après une exposition antérieure au
  rituximab sont plus sévères
• Les rechutes précoces et les échecs au traitement
  sont les facteurs pronostiques les plus
  significatifs

ASH 2009 - Gisselbrecht C et al. Symposium
ASCO/ASH
52
PET-scan et réponse au traitement dinduction
p lt 0,0001
ASH 2009 - Gisselbrecht C et al. Symposium
ASCO/ASH
53
Analyse multivariée
ASH 2009 - Gisselbrecht C et al. Symposium
ASCO/ASH