Prsentation PowerPoint

1
Association Française pour l'Etude de la Ménopause
2003
es
XXIV Journées
2
MENOPAURAMA 2003
Ouvrage réalisé par lAFEMgrâce au soutien des
Laboratoires

• AVENTIS
• NOVO NORDISK
• ORGANON
• SERVIER MEDICAL
• SOLVAY PHARMA
• THERAMEX
• ROTTAPHARM

3

• Le Traitement Hormonal Substitutifen 2004
• Position de lAFEM

Dr Henri Rozenbaum
4
Risque relatif de 7 affections majeures
11 études
cas-témoins la méta-analyses de
Nelson et coll (R.R.) 10 études de cohortes 1
petite étude randomisée létude WHI
(H.R.)
Comparaison de
2,81
3,55
RR ou HR
2,31
2,14
2,11
1,59
1,63
1,23 à 1,35
1,26
1,41
1,14
1,29
1,23
1,33
1,29
1,12
0,91
1,02
1,01
1
0,86
0,67
Cancer du seingt 5 ans de THS
AVC
Accidents coronariens
Thrombo-embolies
Nelson et coll. JAMA 2002 288 872-81. Writing
Group for the Womens Health Initiative
Investigators. JAMA 2002 288 321-333.
5
Effets du THS sur 7 affections majeures(résumé
des études dintervention)
Cancer sein HERS 34/25 1-38
(0.82-2.31) WEST 5/5 1.00 (0.30-3.50) WHI 166/12
4 1.26 (1.00-1.59) Total 205/154 1.27
(1.03-1.56) Cancer endomètre HERS 2/5 0.39
(0.08-2.02) WHI 22/25 0.83 (0.47-1.47) Total 24/
30 0.76 (0.45-1.31) Cancer colo-rectal HERS 11/1
6 0.69 (0.32-1.49) WHI 45/67 0.63
(0.41-0.92) Total 56/83 0.64 (0.45-0.92)
Affections coronaires HERS 179/182 0,99
(0.81-1.22) WEST 14/12 1.20 (0.50-2.50) WHI 164/
122 1.29 (1.02-1.63) Total 357/316 1.11
(0.96-1.30) AVC HERS 82/67 1.23
(0.89-1.70) WEST 63/56 1.10 (0.80-1.60) WHI 127/
85 1.41 (1.07-1.85) Total 272/208 1.27
(1.06-1.51) Embolie pulmonaire HERS 11/4 2.78
(0.89-8.74) EVTET 3/1 2.92 (0.31-27.35) WEST 2/2
1.00 (0.10-7.10) WHI 70/31 2.13
(1.39-3.25) Total 86/38 2.16 (1.47-3.18) Fracture
col fémur HERS 15/13 1.16 (0.55-2.44) WEST 9/14
0.60 (0.30-1.40) WHI 44/62 0.66
(0.45-0.98) Total 68/89 0.72 (0.52-0.98)
0 1.0 2.0 3.0
4.0
Beral et al. Lancet 2002 360 924-4.
6
Les publications de létude WHI

• Juillet
• Writing Group for the WHI Investigators
• Publication initiale ensemble des résultats,
  arrêt de létude.
• Mai
• Hays et coll.
• Pas damélioration de la qualité de vie chez les
  femmes asymptomatiques !
• Wassertheil-Smoller et coll.
• ? risque dAVC.
• Traitement entrepris chez femmes âgées et à
  risque (id. risque c.v.).
• Shumaker et coll.
• ? risque de démence sous THS.
• Mais traitement commencé trop tard, cest-à-dire
  gt 65 ans.
• Conséquence de l ? du risque dAVC ?
• Effet protecteur retrouvé dans une étude de
  cohorte importante (Zandl et coll.) à partir de
  10 années de traitement.
• Rapp et Coll.
• Pas damélioration ou discrète ? fonctions
  cognitives.
• Traitement commencé trop tard ? Rôle du
  progestatif ?

2002
2003
7
Les publications de létude WHI (suite)

• Juin
• Chlebowski et coll.
• ? risque cancers sein, diagnostiqués à un stade
  plus avancé.
• ? du de femmes avec anomalies à la
  mammographie.
• Août
• Manson et coll.
• Analyse plus détaillée du risque
  cardio-vasculaire
•  Une apparente réduction du taux de maladies
  cardio-vasculaires à partir de la 6e année . 
  Une ? du taux de maladies cardio-vasculaires
  (sous THS), résultat dune ? du taux sous
  placebo . La tendance vers une ? du RR au fil
  du temps fut statistiquement significative .
• Octobre
• Anderson et coll.
• Pas d? significative du risque de cancers
  gynécologiques (ovaire, endomètre).
• Cauley et coll.
• Confirmation de leffet protecteur vis-à-vis du
  risque de fractures par ostéoporoses sur tous les
  sites effet observé dès la 1ère année et
  saccentuant avec le temps.

2003
8
Étude WHIComparaison des résultats lors de la
5ème année de traitement et de la 6ème et au-delà.
5ème année 6ème année EP Placebo RR EP Pl
acebo RR Nombre de femmes 5964 5566 5129 4243 Aff
ections c.v. 23 (0,39) 9 (0,16) 2,38 17 (0,33) 18
(0,42) 0,78 AVC 16 (0,27) 8 (0,14) 1,87 12
(0,23) 15 (0,35) 0,66 Thromboses veineuses 16
(0,27) 6 (0,11) 2,49 12 (0,23) 11
(0,26) 0,90 Cancers de sein 34 (0,57) 12
(0,22) 2,64 27 (0,53) 20 (0,47) 1,12
Résultats en nombre de cas ( annualisation) A
partir de la 6ème année, il n'existe plus de
différences significatives
9
Etude WHI évolution du risque coronarien au
cours du temps
0,04
HRCumulatif
0,03
Estrogen plus progestin
0,02
0,01
Placebo
0,00
Années
0 1 2 3 4 5 6 7
THS 8506 8375 8281 8196 7971 5794 3062 1339
Placebo 8102 8007 7920 7835 7636 5481 2725 988
Nb de femmes
Manson et coll. N Engl J Med. 2003 349 523-34.
10
Estimation du risque cumulatif de fractures lors
de létude WHI
Total
Fracture vertébrale
Cumulative Hasard
Cumulative Hasard
0,15
0,05
HR0,76 (0,69 - 0,83)
HR0,85 (0,46 - 0,92)
0,04
0,10
Placebo
0,03
0,02
THS
0,05
Placebo
0,01
THS
0,0
0,0
0 1 2 3 4 5 6 7
0 1 2 3 4 5 6 7
Années
Années
Cauley et coll. JAMA. 2003 290 1729-38
11
Estimation du risque cumulatif de fractures lors
de létude WHI
Fracture du poignet
Fracture du col du fémur
Cumulative Hasard
Cumulative Hasard
HR0,715 (0,459 - 0,85)
HR0,67 (0,47 - 0,96)
Placebo
Placebo
THS
THS
0,0
0,0
0 1 2 3 4 5 6 7
0 1 2 3 4 5 6 7
Années
Années
Cauley et coll. JAMA. 2003 290 1729-38
12
Létude MWS

• Etude dobservation cest-à-dire ni randomisée,
  ni en double insu.
• Aucune information sur le suivi des femmes alors
  que
• 30 des femmes sous THS ont utilisé plusieurs
  spécialités
• 20 ont arrêté ou au contraire commencé un THS
  en cours détude.
• Les femmes sous THS ont eu des contrôles plus
  fréquents.
• Aucune donnée valable sur les faibles doses,
  celles-ci nexistant pas en 1996 (début de
  létude).
• Voies orales et cutanées mélangées, avec une
  énorme coquille dans la table des résultats
  ethinyl-estradiol au lieu destradiol !

13
RR de cancer du sein chez les non utilisatrices
de THS
Etude MWS
0,82
RR
0,75
0,68
0,63
0,68
0,58
Post-ménopause
Périménopause
Résultats contraires à toutes les données de
lépidémiologie
Lancet, 2003 362 419-27.
14
Létude MWS

• Délai moyen de diagnostic du cancer du sein 1,2
  an
• Délai moyen de décès par cancer du sein 1,7 an
• Augmentation du risque avec traitement
  estro-progestatif observée dès la 1ère année.

15
Editorial du Lancetaccompagnant létude MWS

• Les généralistes doivent chercher des solutions
  alternatives.
• Si THS prescrit, durée 3-6 mois.
• Pour les femmes sous THS, arrêter le traitement
  le plus vite possible.

Signé par 3 généralistes
16
RR de cancer du sein en fonction du type de
traitement
Million Women Study
2,09
RR
2
1,91
1,76
1,72
1,67
1,66
1,60
1,45
1,44
1,41
1,38
1,3
1,22
1,25
1,22
1,17
1,05
Nb de cas
3202
1934
184
93
191
991
Global utilisat.actuelles
Estrogènesseuls
Estrogènes progestatifs
Mortalité globale
Tibolone
Autres
Lancet, 2003 362 419-27.
17
RR de cancer du sein invasif en fonction du type
et de la durée du traitement
Million Women Study
Type et durée Cas/population RR (I.C. à
95 ) de traitement Utilisat. Actuelles
destrogènes seuls lt 1 an 25/4 452 0,81
(0,55-1,20) 1-4 ans 251/29 582 1,25
(1,10-1,41) 5-9 ans 416/47 310 1,32
(1,20-1,46) 10 ans 277/31 862 1,37
(1,22-1,54) Utilisat. Actuelles destrog. ps lt
1 an 97/9 771 1,45 (1,19-1,78) 1-4 ans 582/49
240 1,74 (1,60-1,89) 5-9 ans 850/56 912 2,17
(2,03-2,33) 10 ans 362/23 673 2,31 (2,08-2,56)
Lancet, 2003 362 419-27.
18
RR de cancer du sein invasif après arrêt du THS
Million Women Study
1,29
1,28
RR
1,16
1,14
1,12
1,12
1,05
1,04
1,01
1,01
1,01
0,9
0,95
0,88
0,85
0,72
0,62
1044
579
207
79
86
1
Nb de cas
Années
Mortalité globale
Global
1
lt
5
9
10
Lancet, 2003 362 419-27.
19
RR de cancer du sein invasif après arrêt du THS
Million Women Study
1,3
1,3
RR
1,12
1,14
1,05
1,05
1,01
0,94
1
0,92
0,84
0,84
0,62
311
230
80
384
Nb de cas
Années dutilisationpréalable
lt1
4
5
9
10
à
1
à
Lancet, 2003 362 419-27.
20
Odds ratio du risque de thrombo-embolie
veineuseTHS per os/transd
Etude ESTHER cas (155) - témoins (381)
6,8
3,5
1,6
1,8
0,9
0,5
Nb de cas
32
30
Transd.
Oral
Scarabin et coll. Lancet, 2003 362 419-27.
21
La balance bénéfice - risque
Sur le plan médico-légal
Accidents coronariens AVC Thromboses
veineuses Cancer du sein Lithiase bilaire
Prévention fractures col fémur Prévention du
cancer du colon
22
La balance bénéfice - risque
Sur le plan strictement médical
Symptômes vaso-moteurs Qualité de
vie Peau Troubles trophiques génito-urinaires Prév
ention ostéoporosecest-à-dire de toutes les
fractures Protection cancer colon Prévention
maladie dAlzheimer ?
Accidents coronariens AVC Thromboses
veineuses Cancer du sein Lithiase bilaire

23
Brochure AFSSAPS Grand Public Vous et votre THS
de la ménopause 
Question/réponse 12 Combien de temps peut-on
prendre un THS ? Quand peut-on linterrompre ?

• Dans le cadre du traitement des troubles
  climatériques, il est recommandé de prendre un
  THS tant que durent les symptômes sans dépasser 5
  années de traitement.
• Dans le cadre de la prévention de l'ostéoporose,
  la durée de traitement recommandée est d'environ
  5 ans. Au delà, il est difficile de formuler des
  recommandations en l'absence de données
  d'efficacité et de tolérance.
• Dans tous les cas, le traitement doit être le
  plus court possible, en tenant compte des
  bénéfices et des risques du THS. Le rapport
  bénéfice/risque doit être établi et réévalué
  régulièrement pour chaque femme.

24
Recommandations de lAFEMFévrier 2003

• Les troubles liés à la carence estrogénique
  constituent l'indication essentielle du THS ce
  dernier sera instauré à la dose minimale
  efficace, et poursuivi tant que persistent les
  symptômes.

25
Recommandations de lAFEMFévrier 2003

• S'il existe des risques d'ostéoporose, le THS
  constitue au moment de la ménopause le traitement
  préventif le plus efficace et le plus simple. Une
  prévention réelle des fractures supposant un
  traitement à long terme, les avantages et les
  inconvénients de ce dernier seront régulièrement
  réévalués au delà de 5 années de traitement,
  sachant que des alternatives existent (SERM,
  bisphosphonates).

26
Recommandations de lAFEMFévrier 2003

• Le THS ne doit pas être prescrit dans un but de
  prévention cardio-vasculaire primaire ou
  secondaire
• le risque vasculaire peut être diminué par
  plusieurs mesures simples alimentation
  équilibrée, lutte contre le tabagisme et la
  sédentarité au besoin recours à des traitements
  spécifiques hypotenseurs, hypolipidémiants,
  aspirine, etc...
• en cas d'antécédent personnel de thrombose ou de
  thromboses fréquentes dans la famille, la
  recherche systématique d'une thrombophilie sera
  entreprise si un THS est prescrit, les voies
  non orales seront privilégiées pour les
  estrogènes.

27
Recommandations de lAFEMFévrier 2003

• En ce qui concerne le risque de cancer du sein,
  la légère augmentation observée lors de l'étude
  WHI, confirmant les données précédemment connues,
  doit inciter à la prudence et à la réévaluation
  annuelle de la balance risques-bénéfices au-delà
  de 5 années de traitement, sachant toutefois que
  
• l'augmentation du risque observée dans l'étude
  WHI s'estompe à partir de la 6ème année de
  traitement ce qui pourrait confirmer un
  phénomène déjà évoqué lors des études précédentes
  effet promoteur éventuel du THS sur des cancers
  pré-existants plutôt qu'effet initiateur
• le risque de cancer du sein ne paraît pas majoré
  par un THS chez les femmes spontanément à risque
  antécédents familiaux, mastopathie bénigne,
  mais une surveillance rigoureuse s'impose en cas
  de traitement
• la mortalité globale et celle par cancer du sein
  n'apparaissent pas majorés par un THS.

28
Recommandations de lAFEMFévrier 2003

• Les contre-indications du THS restent inchangées
  
• cancer du sein connu ou suspecté,
• tumeurs estrogéno-dépendantes,
• accident thrombo-embolique artériel ou veineux
  récent ou en évolution,
• hémorragie génitale sans diagnostic établi,
• affection hépatique grave, aiguë ou chronique,
  jusqu'à "normalisation" des tests fonctionnels
  hépatiques,
• en cas d'antécédent thrombo-embolique artériel ou
  veineux,ou s'il existe un état thrombotique
  connu chez une patiente non encore traitée par
  anti-coagulants, un THS ne sera envisagé qu'après
  évaluation attentive du bénéfice-risque, en
  privilégiant les voies extra-digestives pour les
  estrogènes.

29
Quand commencer le THS ?

• De préférence à la ménopause complète
• Nenvisager un THS faiblement dosé à la
  périménopause quen présence de signes patents de
  carence oestrogénique.
• Lors de la 2ème consultation
• Afin de respecter un délai de réflexion.

30
Quand arrêter le THS
Discussion avec la patiente Arrêt du THS pendant
quelques mois

• Réapparition des troubles vaso-moteurs

Pas de trouble
Densitométrie osseuse

• Souci de préservation peau et muqueuse

• Sensation de mieux-être

DMO diminuée
normale
Pas de traitement
Reprise du THS Chez une patiente dument informée
et qui le souhaite
Alternative SERM Bisphosphonate
Réévaluation annuelle
31
Minidoses recommandées par

• AFSSAPS Janvier 2003
• AFEM Février 2003
• Consensus Européen dAthènes Mai 2003
• NAMS Septembre 2003

32
Conclusions

• Consensus sur les points suivants
• Utilisation de faibles doses.
• Restreindre les indications du THS aux femmes
  symptomatiques.
• Traiter le moins longtemps possible et tant que
  durent les symptômes.
• Informer les patientes des avantages et
  inconvénients dun THS.

33
Risque de cancer associé au tabagisme en
fonction de la durée du THS

• Etude de cohorte de 8 416 femmes ménopausées
  suivies de 1992 à 1999 en Suède.

Olsson et coll. Obstet Gynecol. 2003 102
565-70
34
Incidence standardisée de plusieurs cancers
associés au tabagisme, en fonction de la prise
ou non de THS
Etude de cohorte de 8 416 femmes
ménopauséesSuivies de 1992 à 1999 en Suède
Incidencestandardisée
4,78
Fumeuses THS (-)
Fumeuses THS ()
3,78
2,29
2,28
2,08
1,83
1,77
1,77
1,68
1,64
1,62
1,23
1,39
1,26
1,11
1,05
1,09
0,88
1,19
1,21
0,83
0,81
0,64
0,39
0,16
0,45
0,34
0
0
0,05
Vessie
Cancers
Ovaire
Col utérin
Colon
Poumon
Olss et coll. Obstet Gynecol, 2000 343 16-22.
35
Mesures susceptibles de faire diminuer le risque
cardio-vasculaire
Intervention Estimation de réduction du
risque
Arrêt du tabac 50 à 80 en 3 à 5 ans Diminution
du cholestérol Données insuffisantes chez la
femme 2 à 3 par tranche de 1 de diminution
chez lhomme Traitement de lhypertension 16 à
25 après 3 à 6 ans artérielle de
traitement Prévention de lobésité 35 à
60 Activité physique 50 à 60 Consommation
modérée 50 dalcool
36
Mesures susceptibles de faire diminuer le risque
cardio-vasculaire
Dans létude des infirmières de Boston, 82 des
accidents coronariens pourraient être évités par
des mesures hygiéno-diététiques, sans
intervention pharmacologique.
Stampfer et coll. N Engl J Med, 2000 343
16-22.
37
Association Française pour l'Etude de la Ménopause
2003
es
XXIV Journées