Description et illustration de la raction de Passerini

1
Description et illustration de la réaction de
Passerini

• Séminaire bibliographique
• 14/11/08
• Boixel Julien
• Cabanetos Clément
• Le Pleux Loic

2
Sommaire

• La réaction de Passerini
• -mécanisme
• -caractéristiques réactionnelles
• -Contrôle stéréochimique de la réaction
• Exemple de synthèse utilisant la réaction de
  Passérini
• -Synthèse le leurystatine A
• Conclusion

3
La réaction de Passerini 1

• Une réaction multicomposants (MCR) faisant
  intervenir trois composants
• ( P-3CR)
• -Un acide carboxylique
• -Un isonitrile
• -Un aldehyde ou une cétone
• Conduisant à la formation d?-acyloxycarboxamides
  

Dans des conditions dites  one pot 
1 Passerini, M. Chim. Ital. 1921, 51, 181-189
4
Mécanisme de la réaction

• Mécanisme 2,3
• Obtention de d?-acyloxycarboxamides par
  réarrangement de Mumms

R1, R2, R4alkyl, aryl
2 Passerini, M. Chim. Ital. 1922, 52, 432-435 3
Baker, R. H., Stanonis, D. J. Am. Chem. Soc,
1951, 73, 699-702
5
Quelques caractéristiques réactionnelles

• Réaction non sensible aux concentrations des
  trois réactifs mis en jeux 4
• Réaction accélérée par lutilisation de solvant
  apolaires 5
• Une grande variété daldéhydes et cétones peuvent
  être utilisés
• Seuls des aldéhydes (cétones) fortement
  encombrés, ainsi que les cétone ?-? insaturées ne
  sont pas réactifs 6

4 Passerini, M. Chim. Ital. 1921, 51, 181-189 5
Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1962, 1,
8-21 6 Preston, A. J., Parquette, J. R.
Chemtracts 2003, 16, 435-438
6
Utilisation dautres composés nucléophiles (1)

• Lacide carboxylique peut être remplacé
• - par de leau 7 pour former l
  ?-hydroxycarboxamide correspondant.
• - par de lacide hydrazoique 8 pour former
  lhydroxyalkyltetrazole correspondant

7 Passerini, M. Chim. Ital. 1922, 52, 432-435 8
McFarland, J. W. J. Org. Chem. 1963, 28,
2179-2181
7
Utilisation de dérivés phénoliques à la place de
lacide carboxylique (1)

• Rappel du mécanisme en présence dun acide
  carboxylique
• La présence dun dérivé phénolique, implique la
  formation dun O-aryloxy amide correspondant

8
Utilisation de dérivés phénoliques à la place de
lacide carboxylique (1)

• Explication mécanistique le réarrangement de
  Smiles9

Avec R1 groupement attracteur
Exemple de composés utilisés 9
9 Grimaud, L., Gizolme, M., El Kaim, L. Org.
Lett. 2006, 8, 5021-5023
9
Utilisation daldéhydes ?-aminés.Transfert du
groupement acyle

• Lamine en ? de laldéhyde doit être protégée
  pour létape de Passerini

10
Utilisation daldéhydes ?-aminés.Transfert du
groupement acyle

• Composés ayant des propriétés dinhibition de
  protéases.

cyclotheonamide
Timothy D. Owens and J. Edward Semple, Org Lett,
2001, 21, (3), 3301-3304
11
Contrôle stéréochimique de la réaction de
Passerini

• De nombreux catalyseurs permettent dobtenir de
  bon excès énantionmériques10,11
• Ces catalyseurs ont le même mode daction, à
  savoir une activation du groupement carbonyle de
  laldéhyde
• Utilisation daldéhyde majoritairement,
  stéréosélectivité obtenue pas discrimination
  dune des deux faces de celui-ci
• Utilisation de milieux parfaitement anhydres.

10 Zhu, J., Wang, S., Wang, M.-X., Wang, D.-X.,.,
Angew. Chem. Int. Ed, 2008, 47, 388-391 11
Schreiber, S. L., Liu, C. C., Andreana, P.R. Org
Lett, 2004, 23, (6), 4231-4233
12
Contrôle stéréochimique de la réaction de
Passerini

• Etude de trois catalyseurs
• 4 semble donner les meilleurs
• résultats

• 11 Schreiber, S. L., Liu, C. C., Andreana, P.R.
  Org Lett, 2004, 23, (6), 4231-4233

13
Exemple de catalyseur stéréosélectif

• Utilisation du catalyseur tridentate, lindan
  (pybox) Cu(II) 11
• rôle Acide de Lewis (envers laldéhyde)
• Structure
• Milieu Anhydre, car leau conduit à la forme
  hydratée du cuivre ainsi qua la formation
  hydroxycarboxamide comme vu précédemment

11 Schreiber, S. L., Liu, C. C., Andreana, P.R.
Org Lett, 2004, 23, (6), 4231-4233
14
Exemple de catalyseur stéréosélectif

• Utilisation du catalyseur tridentate, lindan
  (pybox) Cu(II) 11
• rôle Acide de Lewis (envers laldéhyde)
• Structure
• Milieu Anhydre, car leau conduit à la forme
  hydratée du cuivre ainsi
• quà la formation
  hydroxycarboxamide comme vu précédemment

11 Schreiber, S. L., Liu, C. C., Andreana, P.R.
Org Lett, 2004, 23, (6), 4231-4233
15
Exemple dutilisation de lindan (pybox) Cu(II)
11 Schreiber, S. L., Liu, C. C., Andreana, P.R.
Org Lett, 2004, 23, (6), 4231-4233
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Utilisation de la Passerini pour la synthèse
deurystatine A

• Eurystatine A
• - isolé de cultures Streptomyces eurythermus
• - inhibiteur de la propyl endopeptidase (PEP).
• Endopeptidase peptidase scindant des peptides
  dans leur partie  centrale  à la
• différence des exopeptidases qui les scindent
  dans leur partie C-terminale ou N-terminale

17
Schéma rétrosynthétique

Owens, T. D. et al. Tett. Let. 2001, 42,
6271-6274
18
Synthèse de leurystatine A

• Synthèse des synthons isonitriles

• 1.HCO2H, NaCO2H, 70C à TA Pour
  RMe
• 2.Ac2O, 0C à TA
• b) CH3CO2CHO, Et3N, 0C à TA
  Pour RBn
• c) , NMM, CH2Cl2, -40 à -15C

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Synthèse de leurystatine A

• Synthèse du synthon Aldéhyde
• Deux voies possibles
• d)LiAlOC(C2H5)3 3H (LiTEPA), THF, -40C à -5C
  HCl
• e)DIBAL, toluene, -78 à -20C

20
Synthèse de leurystatine A

• Réaction de Passerini

0C à TA, 3j
21
Synthèse de leurystatine A

• La réaction de Passerini

Application du mécanisme vu précédemment
22
Synthèse de leurystatine A

Et2NH, TA, CH2Cl2, 12h
La déprotection du groupement Fmoc induit un
transfert dacyle intramoléculaire
23
Synthèse de leurystatine A
Synthèse du synthon 13 pour RMe

• i)LiOH, MeOH, H2O, TA
• j) H2, Pd/C, MeOH, TA

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Synthèse de leurystatine A
Synthèse du synthon 13 pour RBn

k) Et2NH, CH2Cl2, TA l)H2, Pd/C, MeOH
25
Synthèse de leurystatine A

m) HBTU, HOBt, DMF, TA, 3j
26
Synthèse de leurystatine A

n) HCl, EtOAc, 0C à TA o)acide
(E)-6-methyl-2-heptanoique, EDC, HOAt, DMF,
TA p)Pyr.SO3, DMSO, Et3N, 5C à TA
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Synthèse de leurystatine A

• Conclusion
• Pour RMe rendement global 26 pour 11 étapes
• Pour RBn rendement global 33 pour 10 étapes
• Synthèse  classique 12 16 étapes avec un
  rendement global de 3

12 Petersen, A. K., Wasserman, H. H. J. Org.
Chem. 1997, 62, 8972-8973
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Conclusion

• Réaction multicomposantes
• Réduction dans certains cas détapes lors de
  synthèse
• Grande variation dans lemplois des 3 composés
• Création dun chimiothèque