Evolution dynamique de la squence gntique HA1 du virus de la grippe de type AH3N2 : comparaison entr

1

• Evolution dynamique de la séquence génétique
  HA1 du virus de la grippe de type A/H3N2
  comparaison entre des souches provenant d'une
  population ouverte et d'une population confinée

Alessandra THIBAULT FALCHI Réseau
Sentinelles UMR-S 707 INSERM UPMC - Université de
Corse-Université de REIMS
2
La grippe une maladie infectieuse contagieuse
Virus à ARN
les oiseaux et certains mammifères dont l'Homme.
3
Multiplicité des virus grippaux humains les
types et les sous-types
4
Structure des virus grippaux
Glycoprotéines de surface Hémagglutinine HA
(permet linfection des cellules)
Neuraminidase NA (permet la libération des
particules virales néo-synthétisées) Génome Se
gmenté ARN (8 segments)
5
L HEMAGGLUTININE

• 15 sous-types chez influenza A (3 pour l homme)
• Elément clef de l infection virale fixation du
  virus sur l'acide sialique terminal des cellules
  de l'épithélium cilié de l'arbre respiratoire 
• Elle est très immunogène induisant la production
  d'anticorps dont certains peuvent être
  neutralisants.
• Elle favorise également la fusion des membranes
  virales et cellulaires au cours de la phase de
  pénétration du virus.
• Support de la variabilité antigénique

6
LA NEURAMINIDASE

• 9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour
  l homme)
• Permet la libération des particules virales
  néo-synthétisées
• Deuxième cible des anticorps neutralisants
• Second support de la variabilité antigénique

7
En dehors de épisodes exceptionnels (pandémies),
chaque hiver le virus échappe par un mécanisme de
dérive (glissement) antigénique
8
Dérive antigénique apparition des mutations
ponctuelles

• Les erreurs de l ARN polymérase virale non
  corrigées

• La sélection des nouveaux variants échappant au
  système immunitaire (aux anticorps
  neutralisants!)
• Chaque année, il y a une épidémie
• Les épidémies ont des profils différents
• Car elles sont dues à des virus différents

9
Représentation graphique Dérive antigénique
Gene HA-sous-type H3N2

• Tronc séquence temporelle des nouveaux variants
  viraux
• Branches longueur proportionnelle
• à la fitness des variants

Adapted from Nelson et al., 2006 with permission.
10
Dérive antigénique

• Pas de détection pendant une période épidémique
  Lavenu et al., Epidemiol Infect. 2005 (France)
• Nelson et al., PLOS Pathogen 2007 (USA)
• Nelson et al., PLOS Pathogen 2008 (USA)

Périodicité de 3 ans Smith et al., 2005
11
Evolution virus influenza
Gene HA-sous-type H3N2
Diversité génétique
stochastique

• Introduction par migration des souches des
  régions voisines
• Phénomènes de recombinaisons entre souches
  (coinfection)

Nelson et al., 2006 Nelson et al., 2007
12
Evolution dynamique du virus Influenza
DERIVE ANTIGENIQUE
MIGRATIONS
RECOMBINAISONS
13
?
POPULATION A FAIBLE DEMOGRAPHIE ET CONFINÉE
POPULATION A FORTE DEMOGRAPHIE NON CONFINÉE
14
POPULATION A FORTE DEMOGRAPHIE NON CONFINÉE
POPULATION A FAIBLE DEMOGRAPHIE ET CONFINÉE
CHAMPAGNE ARDENNES
CORSE
15
Objectifs

• ETUDE MOLECULAIRE isolement et identification
  des souches virales (Influenza virus) dans la
  population corse pendant la saison épidémique
  hivernale

• ETUDE PHYLOGENETIQUE étude génétique
  spatio-temporelle des virus influenza humains
  isolés en Corse. Comparaisons avec les mêmes
  types de virus isolés dans des régions
   ouvertes 

16
Saison épidémique
ETUDE MOLECULAIRE
134 prélèvements
France C
2006-2007
95 H3N2
Corse
17
ETUDE PHYLOGENETIQUE

• Hémagglutinine (HA)

2006-2007
1 agcaaaagca ggggatacaa aatgaacact
caaatcctgg tattcgccct tgtggcagtc 61
atccacacaa atgcagacaa aatttgcctt ggacatcatg
tatcatcaaa tggcaccaag 121 gtaaacacac
tcactgagag aggagtagaa gttgtcaatg caacagaaac
agtggagcgg 181 acaaacatcc caaaaatttg
ctcaaaaggg aaaagaaccg ttgatcttgc caaatgcgga
241 ctactgggga ccattaccgg accacctcaa tgtgaccaat
ttctagaatt ttcagctgat 301 ttaataatcg
agaggcggga cggaaatgat gtttgttacc cggggaaatt
tgtgaatgga 361 gaggcattgc ggcaaatcct
cagaaaatca ggtgggatta acaaagaaac aatgggattc
421 acatacagtg gaataagaac caatggaaca actagtgcgt
gtagaagatc aggatcttca 481 ttctatgcag
aaatgaagtg gctcctgtca gatacagaca atgctgcttt
cccacaaatg 541 acgaaatcat acaaaaacac
aaggagagaa ccagctctga tagtctgggg aatccatcat
601 tcaggatcaa ccaccgagca gaccaaacta tatggaagtg
gaaataaact ggtaacagtc 661 ggaagttcca
aatatcatca gtcttttgtg ccgagtccag gaacacgacc
acaagtaaat 721 ggccagtccg gacgaattga
ttttcactgg ttgatactgg attccaatga cacagttact
781 tttagtttca atggggcttt catagctcca gatcgtgcta
gcttcttgaa gggaaagtcc 841 atgggaatcc
aaagcgatgt gcaggttgat gccaattgcg aaggggaatg
ctaccacagt 901 ggagggacca taacaagcag
tttgcccttc caaaacatca acagcagggc agttggcaag
961 tgtccaagat atgtaaaaca ggaaagtcta ttattggcaa
cagggatgaa gaatgttccc 1021 gaacttccca
aaaaaagaag aaaaagaggc ctgtttggcg ccatagcggg
gtttattgaa 1081 aatggttggg aaggtctagt
cgacggatgg tactgtttca ggcatcagaa tgcacaagga
1141 gaaggaactg cagcagacta caaaagtacc cagtcggcaa
ttgatcagat aaccggaaaa 1201 ttaaatagac
tcattgagaa aactaatcag caatttgagc taatagataa
tgaattcact 1261 gaggtagaaa agcagattgg
caatgtaatt aactggacca gagactccat cacagaagta
1321 tggtcttaca atgctgaact tctcgtggca atggaaaatc
agcacactat tgatctagct 1381 gattcagaga
tgaacaaatt gtatgagcga gtgaggaaac aattgaggga
aaatgctgaa 1441 gaagatggca ctggttgttt
tgagattttc cacaaatgtg atgatgattg tatggctagt
1501 ataaggaaca atacttatga tcacagcaaa tacagagaag
aagcaattca aaatagaata 1561 caaattgacc
cagtcaaatt gagtggtggc tacaaagatg tgatactttg
gtttagcttc 1621 ggggcgtcat gctttttact
tcttgccatt gcaatgggcc ttgtcttcat atgtgtgaag
1681 tatggaaaca tgcggtgcac tatttgtata taagtttgga
aaaaacaccc ttgtttctac 1741 t
42 séquences du gène HA sous-type H3N2 isolées
en Corse et 14 séquences du gène HA sous-type
H3N2 isolées en Champagne Ardennes
18
RESULTATS
DIVERSITE NUCLEOTIDIQUE
Champagne Ardennes Pi 11.60 x 10-3
Corse
Pi4.15 x 10-3
19
RESULTATS
20
Virus vaccinal 2008-2009
RESULTATS
Virus vaccinal 2006-2007 et 2007-2008
21
RESULTATS
2007
2006
Corse 2007A/Wisconsin/67/2005
2005
22
CONCLUSIONS
Diversité génétique
Dérive antigénique
Effet fondateur Sélection naturelle
Processus stochastique
Champagne Ardennes
Corse
23
PERSPECTIVES

• Refaire les mêmes analyses avec les souches
• isolées en Corse pendant la campagne 2007-2008 et
  2008-2009

24
ETUDE MOLECULAIRE
Saison épidémique 2007-2008
85 prélèvements
Corse
France C
H3N242 H1N146
25
MERCI