Tirosin Kinasas como blanco para terapia del cбncer

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Tirosin Kinasas como blanco para terapia del
cáncer

• Dr. Vinicio Navas

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Funciones

• Son enzimas que catalizan la transferencia de
  fosfato de ATP a los residuos de tirosina en los
  polipéptidos que participan en las vías de
  señalización celular.
• El genoma humano contiene cerca de 90 genes TK y
  43 genes similares a los TK.
• Actualmente son considerados como los blancos
  apropiados para quimioterapia.

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Mecanismos de TK activación en cáncer

• Translocaciones BCR-ABL
• Mutaciones que llevan a alterar la
  autorregulación de la kinasa ej Leucemia
  mieloide aguda
• Mutaciones puntuales y deleciones en el dominio
  protein kinasa del EGFR que incrementa la
  sensibilidad del receptor a su ligando y altera
  la señal del receptor. Ej cáncer pulmonar que no
  es de cèlulas pequeñas. Incremento o expresión
  aberrante del receptor TK o su ligando o ambos
  ej HER-2/neu
• Disminución de la actividad reguladora de
  factores que limitan la actividad de TK ej
  tirosin fosfatasa

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Estrategias de la terapia en càncer

• Inhibiciòn de la actividad catalitica de la
  Kinasa interfirièndo la uniòn de ATP o sus
  substratos
• Bloqueo de su dimerizaciòn
• Anticuerpos que bloqueen la uniòn del ligando,
  neutralizen al ligando, bloqueen la
  internalizaciòn del receptor y citotoxicidad del
  anticuerpo.
• Inhibición de las Hsp 90 que bloquea la
  estabilización de las TK, favoreciendo su
  degradación.

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TK en el tratamiento de enfermedades malignas
hematològicas

• Mesilato de Imatinib es la primera mòlecula
  inhibidora de TK de funciòn exitosa.
• Inhibe ABL y genes relacionados, c-Kit y PDGFR,
  induce remisiones completas en pacientes en fase
  crònica de CML, es menos efectivo en las fases
  aceleradas y en crisis blàsticas.

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Imatinib

• Es útil en el tratamiento de la leucemia
  linfoblàstica aguda de cèlulas T, CML y leucemia
  aguda
• Puede ser ùtil en el tratamiento de mastocitosis
  sistèmica, leucemia mielomonocitica crònica.

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FLT3

• Es un receptor TK que se expresa en los blastos
  de AML que se activa anormalmente por
  duplicaciones y mutaciones puntuales.
• Algunos inhibidores de este receptor se
  encuentran en desarrollo ya que inhiben el
  crecimiento e inducen apoptosis en las células
  hematopoyéticas.
• Posee pocos efectos adversos y reducen los
  blastos en 20 a 50 en AML refractaria

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TK en tumores sólidos

• La mayoría de los tumores sólidos
  gastrointestinales tienen mutaciones del gen
  c-Kit lo cual se asocia a una activación
  constitutiva y fosforilación anormal del
  receptor.
• En adultos no es suficiente esta mutación sino
  otras como la del PDGFR alfa.
• Imatinib a demostrado que puede inducir una
  respuesta parcial en pacientes con esas mutaciones

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Otros tumores

• Seminoma Testicular, Carcinoma de cèlulas
  pequeñas pulmonar presentan mutaciones de c-Kit
• PDGFR, se encuentra mutado en glioblastomas,
  dermatofibrosarcoma protuberans, sarcomas y
  cordomas todos los cuales responden a imatinib en
  mayor o menor medida.

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Gefitinib (Iressa) y Erlotinib (Tarceva)

• Son anilinoquinazolinas que inhiben la uniòn de
  ATP al receptor EGFR competitivamente.
• Fueron aprobados en 2004 por la FDA para el uso
  en carcinoma avanzado o refractario pulmonar que
  no sea de células pequeñas.
• Gefitinib produjo respuestas parciales en 11 al
  19 de pacientes refractarios y Erlotinib el 9.

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Anticuerpos monoclonales

• Pueden actuar en el receptor o en el ligando
• ERBB2 o Her-2 esta sobreexpresado por medio de
  amplificaciones en tumores invasivos o
  metastàsicos de mama y se lo asocia con mal
  pronostico.
• Herceptin mejora la supervivencia e incrementa la
  respuesta al ser combinado con quimioterapia en
  cáncer de mama metastático y disminuye la
  recurrencia en cáncer de estadios iniciales.

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Cetuximab

• Es un anticuerpo quimèrico que actùa sobre EGFR,
  se lo usa en carcinoma pulmonar que no es de
  cèlulas pequeñas, carcinoma escamocelular de
  cabeza y cuello y càncer colorectal.
• En carcinoma colorectal refractario es combinado
  con irinotecan tiene una respuesta de 22 e
  incrementa el tiempo de progresión y de sobrevida
  libre de tumor.

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ABX-EGF

• Es un anticuerpo monoclonal anti-EGFR con
  actividad como agente único contra cáncer
  matastàsico renal y colorectal

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Bevacizumab (Avastin)

• Es un anticuerpo monoclonal humanizado que actùa
  contra VEGFR junto con irinotecan, 5-fluoracilo
  dando un incremento en la sobrevida del carcinoma
  colorectal.

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Otros TK inhibidores

• Lapatinib es un inhibidor selectivo y reversible
  de los receptores ERBB1 y ERBB2 y tiene actividad
  sobre tumores que presentan sobreexpresiòn de los
  mismos.Estudios de fase 1 han reportado
  notables respuestas tumorales en pacientes
  refractarios a trastuzumab y cáncer pulmonar que
  no es de células pequeñas.

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Canertinib

• Es un inhibidor no selectivo e irreversible del
  EGFR lo cual puede resultar en gran eficacia y un
  amplio espectro de actividad antitumoral, además
  presenta efectos clínicos prolongados y dosis
  menos frecuentes.
• Tiene efectos sobre ERBB1, 2, 3 y 4.
• Se encuentran en progreso ensayos de fase 2 en
  pacientes con cáncer de mama refractario y
  metastático y cáncer pulmonar avanzado que no es
  de células pequeñas

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Inhibidores de la angiogenesis

• VEGF, es secretado por casi todos los tumores
  sólidos en respuesta a hipoxia. Su excesiva
  producción se relaciona con incremento de la
  densidad microvascular, recurrencia del cáncer y
  disminución de la sobrevida.
• Existen 6 ligandos VEGF A a E Y PlGF

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Semaxinib

• Es un pequeño inhibidor no selectivo lipofilico
  de VEGFR-2, c-Kit y FLT3 muestra actividad
  antitumoral y antiangiogénica en estudios
  preclìnicos.
• Ha mostrado una respuesta completa y varias
  respuestas parciales en un ensayo clínico en
  pacientes con leucemia aguda mieloide refractaria.

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Vatalanib

• Es un inhibidor potente y selectivo del
  VEGF-receptor TK VEGFR-1 y 2 pero actúa mas
  específicamente sobre este ultimo
• Reduce el crecimiento y la microvasculatura en
  tumores implantados en ratas, lo cual sugiere que
  actúa sobre la angiogenesis.
• Tiene acciòn sobre los mielomas y sus células
  presentes en la medula ósea.

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Sutent

• Es un agente oral de amplio espectro inhibidor de
  VEGFR TK, PDGFR, c-Kit y FLT-3.
• Estudios de fase 1 han demostrado regresión
  tumoral y actividad antiangiogènica
• Estudios de fase 2 en pacientes con càncer renal
  metastàsico han encontrado 33 de respuestas
  parciales y 37 de enfermedad estable por tres
  meses o mas. Estudios de fase tres continùan en
  càncer de riñòn con sumatinib como agente ùnico o
  en combinaciòn confirmando su eficacia.

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Sorafenib

• Actúa sobre RAF kinasa y VEGFR inhibiendo la
  proliferación celular y angiogenesis.
• Tiene actividad significante sobre tumores
  renales, colonicos, pancreàticos, pulmonares y
  ovàricos.
• Se han hecho estudios de fase 2 en pacientes con
  tumores renales con detención en la progresión de
  la enfermedad en un porcentaje significativo de
  pacientes, disminución del tamaño y
  estabilización de la enfermedad.
• En melanoma se han observado respuestas parciales.

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Inhibidores del PDGF

• Son de dos tipos alfa y beta
• Los dos tipos de receptores se encuentran
  sobreexpresados en diferentes tumores sólidos.
• Leflunomide es una molécula inhibidora de la
  respuesta de PDGFR a la fosforilaciòn, su
  principal metabolito SU0020, interfiere con la
  síntesis de novo de las pirimidinas.
• Es un agente inmunomodulador indicado para el
  tratamiento de la artritis reumatoide, In vitro
  ha demostrado que inhibe el crecimiento de
  tumores que expresan este receptor.
• Se lo estudia en el tratamiento del cáncer
  prostático estadio 4.

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Resumen

• La terapia dirigida a blancos específicos, es una
  nueva generación de drogas que interfieren con la
  acción de una proteína o grupo de proteínas que
  controlan la función celular y, por
  consiguiente, el crecimiento tumoral y su
  progresión.
• Tiene el potencial de reducir o eliminar los
  efectos adversos que se obtienen con la
  quimioterapia convencional .
• Un ej es disminuir la recurrencia por
  resistencia al tratamiento.

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Continuación

• Existen diferentes tipos de terapia blanco pero
  en esta oportunidad solo hemos realizado una
  revisión de las moléculas inhibidoras de las
  tirosin kinasas.
• Al momento una de las mas exitosas moléculas es
  el Imatinib.