Trattamento medico del melanoma recidivato o metastatico

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Trattamento medico del melanoma recidivato o
metastatico
Stefano Pepe
Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia
Molecolare e Clinica Università Federico II -
Napoli
2
Melanoma metastatico
Sopravvivenza mediana 6 9
mesi
Sopravvivenza (mesi)
Localizzazione
cute, linfonodi
11
polmone
8-10
2-4
SNC, fegato
3

Melanoma metastatico
Chemioterapia
RO 5-20 dei casi
RO di breve durata
3-6 mesi
4
Attività della monochemioterapia
Modificata da Khayat D. et al. ASCO 2000
5
Triazeni

• attivazione metabolica (p450)
• somministrazione x ev

ioni metildiazonio
CH3N N
Dacarbazina (DTIC)
metilazione
Mitozolomide (MTIC)
N7-metil guanina N3-metil adenina O6-metil guanina





Temozolomide (SCH 52365)
o6MG

• attivazione spontanea
• somministrazione x OS
• liposolubilità

strand breaks
6
Deplezione di AGT e sensibilizzazione al
trattamento con triazeni e/o fotemustine
Sommimistrazione prolungata (temozolomide)
deplezione del pool di O6 alchilguanina-DNA-
alchiltransferasi (AGT)
Aumento citotossicità per deplezione di AGT
7
La polichemioterapia è superiore alla
monochemioterapia standard con DTIC?
8
Huncharek M et al. Single - agent DTIC versus
combination chemotherapy with or without
immunotherapy in metastatic melanoma a
meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized
trials. Melanoma Research 1175-81, 2001.
Criteri di selezione

• Studi clinici randomizzati
• melanoma cutaneo IV stadio
• braccio di controllo DTIC

Studi selezionati
20
(paz. 3273)
A) polichemioterapia - DTIC
DTIC
B) polichemioterapia DTIC
Verso
C) immunoterapia (IFNa) DTIC
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Huncharek M et al. Single - agent DTIC versus
combination chemotherapy with or without
immunotherapy in metastatic melanoma a
meta-analysis of 3273 patients from 20 randomized
trials. Melanoma Research 1175-81, 2001.
p
n. studi
RO (RCRP)
OR
95 IC
trattamento
DTIC (ctr)
19
16.9
1
A) polichemio -DTIC
4
18
0.77
0.45-1.32
NS
B) polichemio DTIC
10
18
1.33
0.99-1.78
NS

C) IFNa DTIC
5
21.5
1.53
1.10-2.13
0.01

Nessuna differenza significativa in termini di SG
( OR1.16, 95 0.87-1.54)
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La biochemioterapia è superiore alla
chemioterapia ?
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Ives N J et al. Biochemotherapy versus
chemotherapy for metastatic melanoma a
meta-analysis of the randomized trials. Proc
ASCO 2007, 8544
11 studi chemio IFN 7 studi chemio IFN
IL2
2500 pazienti
biochemioterapia
chemioterapia
Risposte obiettive
?
?
Risposte parziali
?
Risposte complete
?
RO (IFN)
?
RO (IFN/IL2)
?
Sopravvivenza
.75
.50
.25
75
50
25
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Prospettive future
Strategie volte ad aumentare lefficacia dei
trattamenti chemioterapici
Immunoterapia
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• Chemosensitisation of malignant melanoma by BCL2
  antisense therapy. Studio di fase I/II
• 14 pazienti (melanoma-stadio IV)
• lesioni misurabili
• 12/14 pz (85.7) pretrattati

oligo (18 basi) fosfotioato
BCL2 ASO G3139 (augmerosen ) Genasense, Genta
Inc, USA
5-TCTCCCAGCGTGCGCCAT-3
G3139 Infusione continua e.v. x 14 gg (dosi
1.7- 6.5 mg/kg/die) DTIC 200 mg/m2/e.v. x 5
giorni (gg 5 - 9) Ciclo ogni 28 gg
No MDT
Jansen B et al, The Lancet, 356 1728-1733, 2000
14

Riduzione BCL2 ()
Pz.
dose
Risposta
SG (mesi)
1
0.6
0
PD
6.6
2
0.6-6.5
40
RP
20.5
3
0.6-6.5
40
RP
23.3
4
0.6-4.1
35
RM
13.7
5
3.1-4.1
20
RM
5.1
60
PD
2.4
6
3.1-5.3
7
4.1
20
PD
7.1
60
stabile
15.3
8
5.3-6.5
9
5.3-6.5
60
RM
15.3
10
6.5
ND
PD
14.4
11
6.5
0
PD
12.5
12
6.5
70
CR
12.5
13
6.5
0
PD
1.1
14
6.5
40
stabile
7.8
B. Jansen The Lancet 356, 2000
15
Phase III randomized study of DTIC /- bcl2
antisense oligodeoxynucleotide G3139 in patients
with advanced melanomaThe Oblimersen Melanoma
Study Group
Reclutamento 771 pz (2000-2003)
Obiettivi SG, RR, PFS
Stratificazione PS, n.ro metastasi, LDH, sede
metastasi
DTIC 1000 mg/m2 (g1) q 21 gg
N 385
Pazienti con malattia metastatica
N 386
G3139 7 mg/Kg (ICgg1-5)? DTIC q 21 gg
Bdikian AJ et al, J Clin Oncol, 244738-4745,2006
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Phase III randomized study of DTIC /- bcl2
antisense oligodeoxynucleotide G3139 in patients
with advanced melanomaThe Oblimersen Melanoma
Study Group
Bdikian AJ et al, J Clin Oncol, 244738-4745,2006
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OS and PFS in pts with normal LDH levels
P0.02
9.7
11.4
508 of 771 pts
J C O 24 4738, 2006
Plt0.001
1.6
3.1
18
(No Transcript)
19

• T-regulatory (Treg) cells.
• Sono una popolazione distinta di cellule T,
  importanti nel mantenimento della tolleranza
  immunitaria periferica in vivo.
• Treg cells (5 to 10 cellule CD4 periferiche),
  caratterizzate dallespressione
• CD25 (IL-2Ra)
• glucocorticoid-induced tumor necrosis factor
  receptor (GITR)
• CTL antigen 4 (CTLA-4)
• Foxp3

Anticorpo umanizzato Anti CTLA-4 CP-675,206
MDX-010
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• Antitumor activity in melanoma and anti-self
  responses in a phase I trial with anti-cytotoxic
  T lymphocyte-associated antigen 4 monoclonal
  antibody CP-675,206. Studio di fase I/II
• 39 pazienti (34 melanoma metastatico)

Dose singola e.v. dose iniziale 0.01 mg/kg
Dose sicura 10 mg/kg
MDT 7 livello 15 mg/kg DLT dermatite e
diarrea (autoimmunità)

• 29 pazienti con melanoma misurabile
• 2 RC (SG 34 e 25 mesi)
• 2 RP (SG 26 e 25 mesi)
• 4 SD (SG 38, 29, 22 e 35 mesi)
• 5 SD/PD ? rimozione chirurgica lesioni (SG
  36, 35, 26, 24, 23 mesi)

Ribas A, J Clin Oncol 2005