Standardy leczenia wspomagajacego w chemioterapii

1
Standardy leczenia wspomagajacego w chemioterapii

• Krzysztof Roznowski
• Klinika Onkologii
• Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

2
Leczenie wspomagajace - definicja

• Celem leczenia wspomagajacego (supportive
  care) jest uzyskanie mozliwie najwiekszego
  komfortu, mozliwosci funkcjonowania i wsparcia
  socjalnego dla chorych i ich rodzin na kazdym
  etapie choroby i leczenia.
• European Society for Medical Oncology

3
Cele leczenia wspomagajacego

• Zapewnienie skutecznosci chemioterapii poprzez
  podanie zaplanowanej dawki terapeutycznej w
  odpowiednim czasie
• Poprawa/utrzymanie jakosci zycia
• Zapobieganie wystapieniu zdarzen niepozadanych
• Zmniejszenie calkowitych kosztów leczenia

4
Leczenie wspomagajace

• Leczenie
• - Maloplytkowosci
• - Neutropenii
• Niedokrwistosci
• Nudnosci i wymiotów
• Zespolu wyniszczenia nowotworowego
• Zespolu zmeczenia
• Zaburzen psychicznych

Zalecenia postepowania diagnostyczno-terapeutyczne
go w nowotworach zlosliwych. Red.M.Krzakowski,
Via Medica, Gdansk 2007
5
Zastosowanie cytostatyków w leczeniu chorób
nowotworowych

• Chemioterapia jako metoda wylaczna stosowana z
  zalozeniem wyleczenia
• Chemioterapia jako element skojarzonego
  radykalnego leczenia przeciwnowotworowego
  stosowana sekwencyjnie lub jednoczasowo z innymi
  metodami, w celu poprawy odleglych wyników
  leczenia
• Chemioterapia paliatywna

6
Intensywnosc dawki cytostatyków

• Calkowita dawka leków podana
• w okreslonym czasie trwania
• Intensywnosc dawki jest szczególnie istotna w
  leczeniu z zalozeniem radykalnym

7
Zmiana intensywnosci dawki redukcja lub
opóznienie podania leków
Calkowita dawka podana
Intensywnosc dawki (mg/m2/tydz)

Czas terapii
? Intensywnosc dawki
Podana intensywnosc dawki
100
X
RDI ()
Standardowa intensywnosc dawki
Hryniuk WM. Important Adv Oncol. 1988121-142.
8
Odsetek przezycia wsród pacjentek, które
otrzymaly gt 85 zaplanowanej dawki
chemioterapii - 28,5 letni czas obserwacji
Bonadonna et al.,BMJ,doi10.1136/bmj.38314.622095.
8F
9

• Neutropenia i goraczka neutropeniczna jedne z
  najczestszych efektów niepozadanych stosowanej
  chemioterapii
• Neutropenia i goraczka neutropeniczna -
  zwiekszenie ryzyka ciezkich, zagrazajacych zyciu
  zakazen
• Neutropenia jest najczestsza przyczyna
  zmniejszeniem intensywnosci dawki stosowanej
  chemioterapii, wplywajac przez to na pogorszenie
  odleglych wyników leczenia przeciwnowotworowego

Crawford J, et al. Cancer 2004100228-237 Johnsto
n EM and Crawford J. Semin Oncol 199825552-561
10
Konsekwencje neutropenii
Neutropenia
Goraczka neutropeniczna
ryzyko smierci
powiklania infekcyjne1
dozylne stosowanie antybiotyków
opóznienie/redukcja dawki chemioterapii2
zmniejszona skutecznosc leczenia3
hospitalizacje
1Kuderer NM, et al. J Clin Oncol
200422(14S)Abstract 6049 2Leonard RCF, et al.
Br J Cancer 2003892062-2068 3Bonadonna G, et
al. N Engl J Med 1995332901-906
11
Neutropenia w przebiegu chemioterapii
ANC x 109/L
Stopien 4
Stopien 1
Stopien 2
Stopien 3
Absolute neutrophil count
Common Toxicity Criteria for Adverse Effects
Version 3.0 electronic document. Bethesda, Md
National Cancer Institute 1999 Available at
http//ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html.
Accessed January 4 2005
12
GORACZKA NEUTROPENICZNA DEFINICJA

• Temperatura w pojedynczym pomiarze gt38,3st C
  lub 38st C utrzymujaca sie przez ponad godzine z
  towarzyszaca liczba neutrofilów ponizej 0,5 G/l
  lub ponizej 1 G/l, jesli przewidywane jest dalsze
  obnizenie do wartosci nizszej niz 0,5 G/l.
• Amerykanskie Towarzystwo Chorób Zakaznych (IDSA)

13
Goraczka neutropeniczna (GN) jeden z objawów
neutropenii

• Czestosc wystepowania GN zalezy od
• rodzaju chemioterapii
• rodzaju choroby nowotworowej4
• czasu trwania ciezkiej neutropenii5

1ASCO Recommendations for the use of
hematopoietic colony-stimulating factors. J Clin
Oncol. 1994122471-2508 2Ozer H, et al. J Clin
Oncol 2000183558-3585 3ESMO recommendations for
the application of hematopoietic growth factors
(hGFs). http//www.esmo.org/reference/reference_gu
idelines.htm 4Boyle P, et al. J Clin Oncol
200422(14S)Abstract 9706 5Meza L et al. Proc
Am Soc Oncol. 2002
14
Czestosc wystepowania neutropenii w stopniu
III/IV w zaleznosci od rodzaju choroby
nowotworowej i zastosowanego leczenia
Rak piersi(1-5)
NSCLC(9,10)
SCLC(11-13)
Rak jajnika(6-8)
Chloniaki(15,16)
Rak jadra14
1, 2-Jassem et al.JCO Vol 19, No 62001
1707-1715, 2-Wood et al. NEJM 19943301253-1259,
3-Martin M, Pienkowski T et al. NEJM
20053522302-13, 4-Blomqvist C.et al. JCO
199311467-473, 5-De Lena M.et al. Cancer
1975351108-15, 6-Decker DG et al. Obstet
Gynecol 198260481-7, 7-Bokkel Huinink W et
al.JCO 1997152183-93, 8-Mc Guire et al. NEJM
19963341-6, 9-Klastersky et al. JCO
198971087-92, 10-Von Pavel J et al.
Semin.Oncol.199623(5 suppl 12)7-9,11-Crawford J
et al. NEJM 1991325164-170, 12- Thatcher N et
al. BJC6098-101,Smith IE et al.JCO
19908899-905, 13-Langer CJ et al. JCO 1995
131860-70, 14-Williams et al. NEJM
19873171433-38, 15-Fisher RI et al. NEJM 1993
3281002-1006, 16-Mabthere data sheet Jully 2002

15
Czestosc neutropenii1 w stopniu 3/4 w codziennej
praktyce klinicznej

• Chorzy z guzami litymi i nowotworami
  hematologicznymi leczeni standardowymi dawkami
  cytostatyków (n 30 753)

1 Adelphi database 1997-2002, n 30753
chorych Niemcy, Wlochy, Hiszpania, Francja
16
Czestosc wystepowania goraczki neutropenicznej
podczas standardowej chemioterapii1
8
0

7
0

6
0

5
0

4
0

3
0

2
3

2
0

1
0

0

B
r
e
a
s
t
N
S
C
L
C
S
C
L
C
O
v
a
r
i
a
n
N
H
L
H
D
A
M
L
t
o
t
a
l
n

6
9
3
5
n

3
7
2
1
n

1
7
2
8
n

2
4
6
7
n

4
4
3
1
n

1
6
2
8
n

1
4
3
7
Goraczka neutropeniczna (FN) bezwzgledna liczba
neutrofili (ANC) lt 1.0 x 109/L i temperatura
ciala gt 38.3C 1 Adelphi database 1997-2002,
n 30753 patients Germany, Italy, Spain, France
17
Smiertelnosc w przebiegu goraczki neutropenicznej
2
0

1
8
.
0

1
5

1
0
.
9

1
0
.
1

8
.
5

1
0

5

0

calosc
guzy lite
chloniaki
bialaczki
n 41,779 chorzy hospitalizowani z FN
1995-2000 PBSCT wykluczeni Kuderer N, et al.
Proc ASCO 200221 Abstract 998
18
Komplikacje neutropeniczne po standardowych
schematach chemioterapii
1000 pacjentów otrzymujacych standardowe schematy
chemioterapii


19
Profilaktyka neutropenii- czynniki stymulujace
kolonie granulocytarne
20
Stosowanie G-CSF w profilaktyce neutropenii/GN
G-CSF powinien byc stosowany w profilaktyce w
celu

• Utrzymania intensywnosci dawki w stosowanych
  schematach chemioterapii
• Zalecana w przypadku kiedy zmniejszenie
  intensywnosci dawki wiaze sie z gorszym
  rokowaniem, np. u pacjentów otrzymujacych
  leczenie z intencja wyleczenia lub istotnego
  przedluzenia zycia

Aapro MS i wsp. Eur J Cancer 2006. W druku
21
Porównanie wytycznych ASCO 2006 do ASCO 2000
ASCO 2006 ASCO 2000
Uzycie G-CSF w profilaktyce pierwotnej ryzyko wystapienia GN gt 20 ryzyko wystapienia GN gt 40
Czynniki ryzyka zalezne od pacjenta Lista szczególowa Lista ogólna
Znaczenie intensywnosci dawki chemioterapii Leczenie wspomagajace w zaleznosci od oceny ryzyka i celu leczenia Brak wsparcia dla uzycia G-CSF
Uzycie G-CSF w profilaktyce wtórnej U pacjentów, u których redukcja dawki moze zmniejszyc przezycie wolne od choroby, calkowite przezycie lub pogarszac zamierzony cel leczenia Rozwaz redukcje dawki przed zastosowaniem G-CSF
Rekomendowane preparaty G-CSF, GM-CSF i pegfilgrastim Brak
22
U kazdego pacjenta powinno sie dokonac oceny
calkowitego ryzyka goraczki neutropenicznej

• Koniecznosc zastosowania G-CSF powinna byc
  oceniana indywidualnie przed kazdym cyklem
  chemioterapii1
• Krok 1 Ocena ryzyka goraczki neutropenicznej
  zwiazanej z wybranym schematem chemioterapii

1NCCN. Dostepne na stronie http//www.nccn.org.
Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006
23
Przyklady schematów chemioterapii z wysokim
ryzykiem goraczki neutropenicznej (gt 20)

• Rak pecherza
• TC
• MVAC
• Nowotwory piersi
• AC?T
• AT
• TAC
• Rak szyjki macicy
• TC
• Nowotwory glowy i szyi
• TIC
• Chloniaki nieziarnicze
• VAPEC-B
• A(N)CVB
• DHAP

• Nowotwory zlosliwe jajnika
• Paclitaxel
• Docetaxel
• Niedrobnokomórkowy rak pluca
• VIG
• DP
• Miesaki
• MAID
• Doxorubicin
• Doxorubicin/ifosfamide
• Drobnokomórkowy rak pluca
• CAE
• TopT

Ref. NCCN MGF Guidelines v1 2005
Ref. NCCN MGF Guidelines v1 2005
24
Przyklady cytostatyków z 10-20 ryzykiem goraczki
neutropenicznej.

• Gruczolakoraki
• GPT
• Nowotwory piersi
• Docetaxel
• AC
• Ziarnica zlosliwa
• Stanford V

• Chloniaki nieziarnicze
• FM
• R-CHOP
• Nowotwory zlosliwe jajnika
• Topotecan
• Niedrobnokomórkowy rak pluc
• TC
• Rak drobnokomórkowy pluc
• EP

Ref. NCCN MGF Guidelines v1 2005
25
U kazdego pacjenta powinno sie dokonac oceny
calkowitego ryzyka wystapienia goraczki
neutropenicznej

• Koniecznosc zastosowania G-CSF powinna byc
  oceniana indywidualnie przed kazdym cyklem
  chemioterapii1
• Krok 1 Ocena ryzyka wystapienia goraczki
  neutropenicznej zwiazanej z wybranym schematem
  chemioterapii
• Krok 2 Ocen czynniki ryzyka ze strony pacjenta,
  które moga zwiekszac ryzyko wystapienia goraczki
  neutropenicznej

1NCCN. Dostepne na stronie http//www.nccn.org.
Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006
26
Krok 2 ocena czynników ryzyka zaleznych od
pacjenta

• Wiek 65 lat1,2
• Zly stan ogólny1,2
• Zaawansowana choroba1,2
• Ciezkie choroby wspólistniejace2
• Cytopenia zwiazana z zajeciem przez nowotwór
  szpiku kostnego2
• Plec zenska1
• Stezenie hemoglobiny lt12 g/dl1
• Zly stan odzywienia1,2
• Zlozony schemat chemioterapii2
• Wczesniejszy epizod goraczki neutropenicznej1,2
• Obecnosc otwartych ran lub czynnego zakazenia2

1Aapro MS i wsp. Eur J Cancer 2006. W druku
2Smith TJ i wsp. J Clin Oncol 20062431873205
27
U kazdego pacjenta powinno sie dokonac oceny
calkowitego ryzyka wystapienia goraczki
neutropenicznej

• Koniecznosc zastosowania G-CSF powinna byc
  oceniana indywidualnie przed kazdym cyklem
  chemioterapii1
• Krok 1 Ocena ryzyka wystapienia goraczki
  neutropenicznej zwiazanej z wybranym schematem
  chemioterapii
• Krok 2 Ocena czynników ryzyka zaleznych od
  pacjenta, mogacych zwiekszac ryzyko wystapienia
  goraczki neutropenicznej
• Krok 3 Okreslenie calkowitego ryzyka wystapienia
  goraczki neutropenicznej.Profilaktyka G-CSF jest
  zalecana u pacjentów z calkowitym ryzykiem
  wystapienia goraczki neutropenicznej 20

1NCCN. Dostepne na stronie http//www.nccn.org.
Ostatnia aktualizacja 3 sierpnia 2006
28
Etapy oceny ryzyka wystapienia goraczki
neutropenicznej wg EORTC
29
Preparaty rekomendowane w profilaktyce goraczki
neutropenicznej wg wytycznych z 2006r

• Filgrastim
• dawka dzienna 5 mcg/kg m.c.
• poczatek podawania 1-3 dni po zastosowanej
  chemioterapii,
• dlugosc stosowania do uzyskania ANC 2 - 3 x
  109/l
• Pegfilgrastim
• Jedna dawka na cykl chemioterapii 6 mg
• Poczatek podawania 24 h po zastosowanej
  chemioterapii,
• Lenograstim
• Sargramostim

- zalecany przez EORTC - zalecany przez ASCO
30
Czestosc wystepowania neutropenii zaleznie od
czasu rozpoczecia terapii G-CSF
75
72 cykle chemioterapii, 38 pacjentów. Cel
badania okreslenie najbardziej korzystnego czasu
podania G-CSF po chemioterapii zawierajacej
cyklofosfamid na podstawie oceny czestosci
wystepowania i czasu trwania leukopenii,
czestosci wystepowania GN, koniecznosci podania
antybiotyków, czasu podania i zaleznosci pomiedzy
efektemi poniesionymi kosztami
80
66
60
Czestosc wystapienia goraczki neutropenicznej ()
33
40
16
20
0
Grupa kontrolna
24 h
48 h
96 h
Godziny po zakonczeniu chemioterapii
1.Koumakis G.et al., Oncology 19995628-35
31
Czy pacjenci otrzymuja Neupogen odpowiednio
dlugo?
Neupogen w znaczacy sposób przyspiesza
dojrzewanie i uwalnianie neutrofilów do krwi
obwodowej 8,9
8. Crawford J., Curr Hematol Rep, 1 (2) 2002 pp
95-102 9. Lord B.I i wsp., PNAS, 1989, Vol. 86,
No 23 9499-9503.
32
Filgrastym odpowiednio dlugo stosowany znaczaco
skraca czas trwania neutropenii
Poczatek podawania filgrastymu lub placebo
Neupogen (n 101)
100.0
Placebo (n 110)
7 dni
10.0
Uwolnienie puli brzeznej
1.0
Log ANC (? 10-9/L)
0.5
0.1
Neupogen 5 mg/kg/d
0.01
0
4
8
12
16
20
24
Dzien leczenia
Ciezka neutropenia skrócona z 6 do 3 dni w
cyklu 1, oraz z 6 do 1 dnia we wszystkich (6)
cyklach
Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991325164-170.
33
Odpowiedni czas stosowania Neupogenu
(filgrastym) skutkuje zmniejszona czestoscia
wystepowania goraczki neutropenicznej.

• Czestosc wystepowania goraczki neutropenicznej
  przy podawaniu Neupogenu przez 5 dni wynosi 12
• Zastosowanie Neupogenu przez 10 dni zmniejsza
  ryzyko wystepowania goraczki neutropenicznej do
  5.

14
12
G-CSF lt 7 dni (srednio 4,7 dnia)
10
8
G-CSF l 7 dni (srednio 10,1 dni)
6
4
2
0
Srednia uzycia Neupogenu (dni)
GN czestosc()
Scott SD, et al. Suppl J Man Care Pharm.
20039(2)15-21.
34
Neulasta

• Proces pegylacji powoduje zwiekszenie
  wielkosci czasteczki, a w konsekwencji
• - zmniejszenie klirensu nerkowego
• - wydluzenie czasu dzialania
• - zwiekszenie aktywnosci biologicznej
• T1/2 Neulasta 42 godziny
• T1/2 Neupogen 3,5 godziny

.Charakterystyka Produktu Leczniczego Neupogen,
Charakterystyka Produktu Leczniczego Neulasta
35
Pegfilgrastim- zarejestrowane wskazanie

• Skrócenie czasu trwania neutropenii
• Zmniejszenie czestosci wystepowania neutropenii z
  goraczka u pacjentów poddawanych chemioterapii
  cytotoksycznej z powodu choroby nowotworowej
• z wyjatkiem przewleklej bialaczki szpikowej i
  zespolów mielodysplastycznych)

36
Jedno podanie leku pegfilgrastim tak samo
skutecznie wyrównuje poziom neutrofili jak
codzienne wstrzykniecia filgrastimu
Srednia calkowita liczba neutrofili (ANC) po
podaniu filgrastimu lub jego pegylowanej postaci
Pegfilgrastim
Green M, et al. Ann Oncol. 20031429-35. Holme
s F, et al. J Clin Oncol. 200220727731
Filgrastim
37
Neulasta w profilaktyce goraczki
neutropenicznej

• o 42 w porównaniu z codziennymi
  wstrzyknieciami filgrastimu
• o 71 w porównaniu z grupa placebo

FN goraczka neutropeniczna
Siena S, et al. Oncol Rep. 200310715-724Miss
et J, et al. Ann Oncol. 199910553-560.
38
Pegfilgrastim- wyniki zlozonej analizy

• W porównaniu z filgrastimem, dawka na cykl
  pegfilgrastimu pozwolila
• Znaczaco zmniejszyc ryzyko wystapienia goraczki
  neutropenicznej (P lt0.05)
• Zmniejszyc czestosc wystapienia goraczki
  neutropenicznej o 42 (P lt0.05)
• Zmniejszyc ryzyko hospitalizacji i zuzycia
  dozylnych antybiotyków

Siena S, et al. Oncol Rep. 200310715-724.
39
Pegfilgrastim

• Zysk w porównaniu z filgrastimem
• Podawany raz na cykl mniej wizyt u lekarza,
• mniej iniekcji
• Zmniejsza czestosc incydentów goraczki
  neutropenicznej, hospitalizacji i dozylnego
  podawania antybiotyków
• Profil bezpieczenstwa i skutecznosci
  porównywalny z filgrastimem oraz podobny koszt

40
Korzysci z zastosowania G-CSF

• Neutropenia ogranicza standardowe stosowanie
  chemioterapii i zwieksza ryzyko wystapienia
  zagrazajacych zyciu infekcji.
• Redukcja intensywnosci dawki zmniejsza
  efektywnosc leczenia
• Optymalna terapia G-CSF zmniejsza czestosc
  wystepowania infekcji i minimalizuje ryzyko
  opóznienia i redukcji dawki chemioterapii
• Stosowanie filgrastrimu przez 10-11 dni
  skuteczniejsze w stosunku do terapii 5-7 dniowej
• Wyzsza skutecznosc pegfilgastimu od filgrastimu!

Kloess M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003.
Abstract Scott SD, et al. Suppl J Man Care
Pharm. 20039(2)15-21