UPDATES

1

• UPDATES
• IN
• ...
• PROSTATIC PROBLEMS

Dr. Alex Breugelmans, M.D. Head of
Department Dept. of Urology, Reg. Hosp. Heilig
Hart, Leuven, Belgium
2
TWO TOPICS

• BPH
• PCA

3
BPH SYMPTOMATISCHE INDELING

• LUTS Lower Urinary Tract Symptoms
• 1) B.O.O.S
• (vroegere prostatisme)
• 2) INCONTINENTIE

4
OBSTRUCTIE
5
Slechte mictie

• Slechte mictie kan het gevolg zijn van
• Organische obstructie
• Te hoge adrenerge tonus
• Dyssynergie van de bekkenbodemspieren
• Te zwakke detrusor !!!

6
Uroflow
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
Pressure-flow studie
11
B.O.O.S

• Obstructieve vs irritatieve klachten
• Moeilijk (beginnen te) wateren
• Gevoel niet leeg te plassen
• Nadruppelen
• Pollakisurie
• Nycturie
• Urgency

12
Klinische symptomen

• Dysurie moeilijk wateren
• Te veel moeite moeten doen om te plassen
• Te zwakke flow
• Niet leegwateren van de blaas (decompensatie)
• Algurie of strangurie pijn bij wateren
• Initiëel / totaal / terminaal
• Urgency drang om te wateren
• Sensorisch er is geen blaascontractie
• Motorisch er is wel een (ongewilde)
  blaascontractie

13
Oorzaken van B.O.O.S.

• Benigne prostaat hyperplasia (BPH)
• Blaasstenen
• Urethra-strictuur
• Blaas-tumor
• Intrapelviene tumor (cervix, prostaat, uterus,
  rectaal)
• Cystocoele
• Posterieure urethrakleppen (congenitaal)
• Vreemd voorwerp
• Urethrale spasmen (urethraal syndroom)
• Urethra-divertikel

14
Zijn vrouwen soms ook B.O.O.S. ?

• Tijdens urodynamisch onderzoek bij vrouwen met
  inspannings-urineverlies vond met B.O.O.S. in 15
  !
• (maximum flow lt 12 cc/sec Pdetrusor gt 20 cm
  H2O)
• Oorzaken
• Vroegere chirurgie voor incontinentie
• Neurologisch
• Cystocele
• Blaashalssclerose
• Urethrastenose
• Dysfunctional voiding
• Idiopathisch (14)

15
Complicaties van BOOS

• niet te onderschatten permanente beschadiging in
  alle delen van het urinaire systeem !!
• recurrente urineweg infectie
• urine-incontinentie
• urine-retentie
• blaasstenen
• nierinsufficiëntie

16
BPH recente behandelingen

• Alfa-Lytica
• Phytotherapie
• 5-alfa-reductase-inhibitoren

17
Behandeling vanfunctionele obstructie

• Medicamenten om de outflow te verbeteren
• Sympatolytica (a-blokkers)
• Hytrin gt Terazosabb
• Xatral
• Omic Ocas
• GEVEN ORTHOSTATISCHE HYPOTENSIE

18
a-receptoren

• WHO (1995)
• 1. Pharmacologische uroselectiviteit in termen
  van selectiviteit voor een subreceptor waarbij
  geconcludeerd wordt dat de beperking van een
  subreceptor die alleen en hoofdzakelijk voorkomt
  in de prostaat blaashals en urethra niet blijkt
  te bestaan omdat deze ook in andere
  orgaansystemen voorkomt.
• 2. Fysiologische uroselectiviteit is gedefinieerd
  middels in vivo modellen, waarbij effect op de
  urethrale drukverlaging is vergeleken met die op
  de bloeddruk.
• 3. Klinische uroselectiviteit betreft de gewenste
  effecten in relatie tot de bijwerkingen, wel een
  afname van de urethrale obstructie en
  mictieklachten waarbij geen bloeddrukdaling
  optreedt.

19

• Sommige beweren 'super-selectief te zijn
  (alpha1A and alpha1D receptoren)
• deze receptoren komen veelvuldig voor in de
  blaashals

20
Werkingsmechanism van de a-lytica

• Rondom de blaashals en in het prostaatweefsel
  veel alfa-adrenerge receptoren
• De tonus van de gladde spiercellen ter plaatse
  wordt vooral gereguleerd via afa-1- receptoren
  die deel uitmaken van het sympathische autonome
  zenuwstelsel.
• Alfa-1-Blokkers geven een relaxatie van het
  gladde spierweefsel in het stroma en kapsel van
  de prostaat, in de urethra en in de blaashals.
  Hierdoor wordt de intra-urethrale druk verlaagd,
  waardoor de urethrale obstructie vermindert.

21

• Een klinisch effect is reeds snel meetbaar. Het
  optimaal effect kan binnen 4-6 weken geëvalueerd
  worden. Gebleken is dat ook na 1/2 jaar
  behandelen er een blijvende effectiviteit kan
  worden vastgesteld.
• Indien de medicatie wordt gestopt, kan wanneer de
  klachten weer terug komen, wederom de behandeling
  worden gestart.
• Behoudens BPH lijkt ook prostatitis met klachten
  van prostatisme een indicatie voor therapie
  middels alfa-1-blokkade. Naast antibiotische
  therapie tegen de ontsteking van de prostaat, kan
  men door relaxatie van de blaashals bestaande
  mictieproblemen bij een prostatitis verminderen.

22

• SYMPTOMATISCH
• GENEZEN BPH NIET

23
Effecten a-blokkade

• Verbetering van de urineflow
• Uroflowmetrisch onderzoek laat zien dat er
  enkele uren na inname reeds een flowverbetering
  optreedt. Een groter klinisch effect wordt gezien
  bij ernstiger obstructies met peakflow rates van
  /- 10 ml/sec.
• Afname urineresidu
• Alfa-1-blokkade geeft een significante daling
  van het urineresidu ten opzichte van placebo.
• Verbetering symptomen zowel van obstructieve als
  van irritatieve aard
• Voor de patiënt is van belang dat door de
  behandeling zijn klachten verminderen.
  alfa-1-blokkade verbetert de symptomen nycturie,
  pollakisurie, hesitatie, urge, nadruppelen,
  gevoel van onvolledige blaaslediging en kwaliteit
  van de straal significant t.o.v. placebo.

24
Bijwerkingen a-blokkade

• Het percentage bijwerkingen ligt bij
  uroselectieve alfa-1-blokkade vrijwel op
  placebo-niveau. Er wordt geen klinisch relevant
  effect op de bloeddruk gemeten. Bijwerkingen van
  alfa-1-blokkade kunnen o.a. zijn duizeligheid,
  hoofdpijn, hypotensie of gastrointestinale
  stoornissen.
• Lange termijn effectiviteit van alfa-1-blokkade
• Blijvende effectiviteit is aangetoond bij een
  groot aantal patiënten over meerdere jaren
  behandeling.

25
Behandeling van de massa prostaatweefsel

• Mechanisch
• Zie andere voordracht
• TUR prostaat

26
Behandeling van blaashalsstenose
27
Medicamenteuze volume-reductie?

• Phytotherapie
• 5-alfa-reductase-inhibitoren

28
5-alfa-reductase-inhibitoren

• 5-alfa-reductase converteert testosterone naar
  dihydrotestosteron
• Dihydrotestosteron (DHT) is de werkzame
  metaboliet van testosteron die o.a. een rol
  speelt bij BPH. Remming van 5-alfa-reductase
  beïnvloedt de DHT-spiegel in de prostaat. Daarmee
  is een belangrijke prikkel tot vergroting
  weggenomen.
• Door met name involutie van het epitheel neemt
  het volume van de prostaat af. Dit kan
  uiteindelijk leiden tot een afname van de
  obstructie en een afname van de symptomen.

29
Working Mechanism of 5-a-reductase-inhibitors

• Dutasteride is a synthetic 4-azasteroid compound
  that is a selective inhibitor of both the type 1
  and type 2 isoforms of steroid 5-alpha-reductase
  (5AR), an intracellular enzyme that converts
  testosterone to dihydrotestosterone (DHT).
• Dutasteride is indicated for the treatment of
  benign prostatic hyperplasia (BPH) in men with an
  enlarged prostate gland. Because if the increased
  DHT supression, dutasteride may also be an
  effective hair loss treatment for thos suffering
  from male pattern baldness.

30

• Symptomen
• Het principe van 5-alfa-reductase remmers is, dat
  afname van het prostaatvolume de symptomen kan
  verbeteren. Bij een behandeling met finasteride
  kan na 6 maanden verbetering van symptomen worden
  verwacht. Wanneer men de medicatie zou stoppen,
  zullen de klachten weer terug komen.
• Bijwerkingen
• De testosteronspiegel zelf blijft gehandhaafd,
  waardoor de seksuele funkties niet beïnvloed
  worden en er ook geen "feminiserende"
  bijwerkingen, zoals opvliegers en gynaecomastie,
  optreden.
• Therapie met een 5-alfa-reductase remmer geeft
  een daling van de PSA-gehalte met gemiddeld 50,
  waarbij individueel verschillen zijn. Daarom is
  vóór behandeling PSA-controle geïndiceerd.

31
TOCH Side Effects of 5-a-reductase-inhibitors

• reduced sex drive
• difficulty in maintaining an erection
• takes several months of treatment before any
  benefit is noticed
• Door schommeling in Totale en Vrije T2-spiegel

32

• Zaagtandpalm, Serenoa repens of Saw Palmetto
• Finasteride (Proscar)
• Dutasteride (Avodart) (blokkeert de 2 subtypes
  van 5-alfa-reductase)

33
Combinatietherapie

• In een onderzoek met 1.229 patiënten werd een
  alfa-1-blokker vergeleken met 5-alfa-reductase
  remmer of de combinatie (terazosine versus
  finasteride). Hoog significant verschil werd op
  zowel symptomen als peakflow met de
  alfa-1-blokker bereikt versus placebo èn
  5-alfa-reductase remmer (Lepor).
• De effectiviteit voor de 5-alfa-reductase remmer
  bleef beperkt tot peakflow bij grote prostaten
  zwaarder dan 50 gram waarbij de alfa-1-blokker
  ook hier een grotere verbetering te zien gaf. De
  verschillen voor symptomen waren voor placebo
  versus finasteride zowel klinisch als statistisch
  niet significant.

34
Phytotherapie

• Tegen iedere ziekte is een kruid gewassen
• (Paracelsus)

35

• De gebruikte extracten komen vooral uit
  pompoenpitten en dwergpalmen
• vooral in Duitsland en Frankrijk een grote
  populariteit

36

• van een aantal plantenextracten is inmiddels
  vastgesteld dat zij inderdaad een invloed hebben
  op het steroïd-metabolisme in de prostaat ()
• vaak is maar matig bekend hoe het
  werkingsmechanisme is en wat de concentraties van
  de actieve stoffen in de aangeboden preparaten is
• bij gecontroleerde studies naar deze middelen
  geldt, dat zij minimaal 6 maanden dienen te
  lopen, omdat bij de uitkomsten anders een
  placebo-effect een aanzienlijke rol kan spelen.
• () dus ook in R/ PCA ?????????????

37
Behandeling van hypotone detrusor

• Parasympatomimetica
• (Muscaran)
• Ubretid (1x/48uur)

38
(No Transcript)
39
PCA

• Screening
• Therapie-mogelijkheden

40
Screening

• 1968, Wilson and Jungner of the World Health
  Organisation developed ten principles which
  should govern a national screening programme.
  These are
• The condition is an important health problem
• Its natural history is well understood
• It is recognisable at an early stage
• Treatment is better at an early stage
• A suitable test exists
• An acceptable test exists
• Adequate facilities exist to cope with
  abnormalities detected
• Screening is done at repeated intervals when the
  onset is insidious
• The chance of harm is less than the chance of
  benefit
• The cost is balanced against benefit

41
Waarom screenen op prostaatkanker ?

• 16 loopt risico op D/ PCA
• Prostaatkanker die gediagnosiceerd wordt voor de
  leeftijd van 60 jaar gaat gepaard met een
  mortaliteit van 80
• 63 tussen 60-69 j
• 49 na 80 j

42
PSA-grens (COV)

• Zlotta (Erasmus ULB)
• (pers. communic. 2005)
• tussen 2.5 3 ng/ml nog steeds 25 risico op
  PCA
• gt ondergrens (nu 4) verlagen
• Probleem stijging niet-significante kankers

43
Watchful Waiting?

• Radicale Prostatectomie Watchful Waiting
• Kankermortal. 4.6 9
• Risico op M laag hoog
• QoL E.D. Obstructie
• Incontinentie
• Angst/Depressie

44
Radicale prostatectomie

• Mortaliteit tov. WW 44
• Risico op metas tov. WW 40
• Lokale tumorgroei tov. WW 67

45
Over screening
46
Daarom

• Vroege diagnose
• Curatie via brachytherapie

47
Prostaatkanker Nieuwe R/

• brachytherapie

48
BRACHYTHERAPIE VAN DE PROSTAAT

• Indicatie niet gemetastaseerd, lokaal te
  behandelen prostaatadenocarcinoma
• Alternatief voor radicale prostatectomie minder
  erectiestoornissen en geen incontinentie

49
(No Transcript)
50
(No Transcript)
51
(No Transcript)
52
(No Transcript)
53
(No Transcript)
54
(No Transcript)
55
(No Transcript)
56
(No Transcript)
57
(No Transcript)
58
(No Transcript)
59
(No Transcript)
60
(No Transcript)
61
(No Transcript)
62
(No Transcript)
63
(No Transcript)
64
(No Transcript)
65
(No Transcript)
66
(No Transcript)
67
Postop. Beleid

• Transiënte zwelling van de prostaat gt B.O.O.S
• R/ NSAID (Ibuprofene)
• R/ alfalytica (Terazosabb)
• R/ AB (quinolone)
• Radioactiviteit 1ste maand geen kind op schoot

68
PCA (Hormono)therapie

• LHRH-analogen (Lucrin, Zoladex, )
• M.A.B. met antiandrogeen
• HighDose antiandrogeen alleen
• (binden aan T2-receptor)
• bicalutamide (Casodex)
• estramustine (Estracyt)
• Docetaxel (Taxotere)

69
Casodex 150 ? (België 2005)

• De Belgische gezondheidsinstanties hebben beslist
  dat de commercialisering van Casodex 150 mg voor
  de behandeling van prostaatkanker, wordt
  geschorst.
• De beslissing volgt op de evaluatie van nieuwe
  gegevens van een grootschalige studie waarbij
  wordt onderzocht of bij patiënten met
  gelokaliseerde prostaatkanker of gevorderde
  prostaatkanker, toevoegen van Casodex 150 mg aan
  de standaardbehandeling (prostatectomie,
  radiotherapie, waakzaam afwachten) de
  ziekteprogressie beïnvloedt. Zich baserend op
  deze gegevens, stelde de Belgische "Kamer voor
  Geneesmiddelen voor Humaan Gebruik" dat er
  onvoldoende bewijs is van doeltreffendheid (b.v.
  geen bewezen effect op de globale mortaliteit, en
  bij de patiënten met gelokaliseerde
  prostaatkanker mogelijk zelfs verhoogde
  mortaliteit). Bovendien zijn er de risicos (b.v.
  mogelijk verhoogde cardiovasculaire mortaliteit).
  
• Casodex 50 mg blijft beschikbaar voor
  behandeling van gevorderde prostaatkanker.

70
Professor Gordon Duff - Chairman of Committee on
Safety of Medicines UK (2003)

• Recent results from a study of Casodex
  (bicalutamide) in early prostate cancer have
  shown that in patients with localised prostate
  cancer who would otherwise have been managed only
  by watchful waiting, there is a trend for an
  increase in the number of deaths in patients
  receiving Casodex 150mg when compared with
  patients who received placebo 196 (25.2) deaths
  versus 174 (20.5) deaths, hazard ratio (HR)
  1.23, 95 confidence interval 1.00 - 1.50. This
  analysis is at median follow-up of over 5 years.
  (Watchful waiting is where the patient is
  monitored and treatment is only started when
  there are signs that the disease is getting
  worse.)
• Committee on Safety of Medicines (CSM) advice
• CSM has advised that the balance of risk to
  benefit in patients with localised prostate
  cancer is unfavourable. Consequently, Casodex
  150mg should not be used for the treatment of
  these patients.
• Casodex 150mg is also used in patients with
  locally advanced prostate cancer, as immediate
  therapy either alone or as adjuvant to treatment
  by radical prostatectomy or radiotherapy (locally
  advanced is considered to be a larger tumour or
  tumours with spread to lymph nodes, but not
  involving spread to other organs). CSM advised
  that the overall risk benefit remained positive
  in this group, however they concluded that for
  some patients at lower risk of disease
  progression in this group who are also receiving
  surgery or radiotherapy, Casodex therapy might
  not be suitable as an initial therapy. Specific
  advice is reflected at section 5.1
  Pharmacodynamics of the updated Summary of
  Product Characteristics.

71
Docetaxel

• Alkaloïde-extract van de naalden van de Engelse
  venijnboom (Taxus baccata Taxus cuspidata
• doodt kankercellen door belemmering van vorming
  van inwendig skelet nodig bij celdeling

72
Mangez les tomates mon amour

• REFRAIN Mange des tomates mon amour Mange
  des tomates nuit et jour Ça donne bonne mine
  C'est plein de vitamines Vitamines A B C C'est
  bon pour la santé
• (1958)

73
Inhibitie prostaatkankercelgroei

• Lycopeen
• Tocoferolen
• Carotenoïden
• phytoeen
• Phytoflueen
• Zeta-caroteen
• GEKOOKT gtgt RAUW

74
De Lycopeen-Code

• Psi-caroteen
• Anti-oxidans
• Prostaatcelprofileratie afremmen
• - remmen prostaat-IGF-I-singalering
• - remmen IL-6-expressie
• - remmen androgeen-signalering

75

• UPDATES
• IN
• ...
• ERECTILE DYSFUNCTION

March 2006 Dr. Alex Breugelmans, M.D. Dept. of
Urology, Reg. Hosp. Heilig Hart, Leuven, Belgium
76
(No Transcript)
77
Working mechanism ofPDE-inhibitors

• Nitric oxide (NO) is released as a result of
  sexual stimulation.
• NO-mediated smooth muscle relaxation of the
  cavernosal tissue and arterioles of the penis is
  required for penile erection.
• NO increases intracellular cyclic guanosine
  monophosphate (cGMP eliminated by PDE),
  decreases intracellular calcium in the smooth
  muscle, and causes relaxation of the cavernosal
  smooth muscle and penile arterioles.
• This action allows for increased blood flow to
  the corpora cavernosa, leading to tissue
  engorgement and penile erection.
• In ED, psychogenic and organic factors alter the
  release of NO, decrease smooth muscle relaxation,
  and diminish the ability of the penis to achieve
  erection.

78
Working mechanism of PDE-inhibitors

• A 20mg dose of tadalafil (Cialis) or vardenafil
  (Levitra) is comparable to a 100mg dose of
  sildenafil (Viagra)
• Boxes
• Viagra 4/12 (25-50-100 mg)
• Cialis 4/8 (10-20 mg)
• Levitra 4/8/12 (10-20 mg)

79
Side Effects ofPDE-inhibitors

• The most common side effects are
• headache
• indigestion
• back pain
• muscle aches
• flushing
• stuffy or runny nose

80
Do not use 5-PDE-inhibitors with

• nitrates (Cedocard, Nitrostat, Nitrolingual,
  Nitro-Dur, Nitro-Bid, Minitran, Deponit,
  Transderm-Nitro, others), isosorbide dinitrate
  (Dilatrate-SR, Isordil, Sorbitrate), isosorbide
  mononitrate (Imdur, ISMO, Monoket), and others) /
  poppers (recreational nitrates)
• alpha blockers (like Hytrin (terazosin HCl),
  Flomax (tamsulosin HCl), Cardura (doxazosin
  mesylate), Minipress (prazosin HCl)) ritonavir
  (Norvir) or indinavir (Crixivan)
• ketoconazole or itraconazole (such as Nizoral or
  Sporanox) (decrease elimination!)
• erythromycin (decrease elimination!)

81
THE END
82
(No Transcript)