Le trouble dficitaire de lattentionhyperactivit ADHD: Traitements mdicamenteux

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Le trouble déficitaire de lattention/hyperactivit
é (ADHD) Traitements médicamenteux

• Denis Verheulpen, Patrick Van Bogaert
• Neuropédiatrie, Hôpital Erasme, Université Libre
  de Bruxelles

DES de Pédopsychiatrie, 30 octobre 2003
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NeurobiologieTrouble du système exécutif par
déficit du contrôle inhibiteur
3
Système Attentionnel de Supervision

• Système exécutif mis en jeu lors de situation
  nouvelle, non routinière (planification et prise
  de décision, correction d erreurs, séquences
  d actions nouvelles, dangereuses ou difficiles,
  inhibition d une réponse prédominante)

Norman et Shallice, 1986
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Evaluation des capacités d inhibition

• Inhibition d une réponse prédominante
• Test de Stroop interférence bleu ? sujet doit
  dire rouge
• Inhibition d une réponse en cours
• Stop task évalue la capacité pour le sujet
  d arrêter une réponse en cours de production

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Arguments en faveur d un dysfonctionnement de
circuits préfronto-striataux

• Trouble des fonctions exécutives (Stroop)
• IRM morphologiqueréduction volume du noyau
  caudé, globus pallidus et cortex préfrontal côté
  droit (Castellanos, 1996)
• IRM fonctionnelledéficit dactivation du cortex
  préfrontal droit lors d épreuves d inhibition
  (Rubia, 1999)
• FDG-PET hypométabolisme frontal au repos

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L hypothèse dopaminergique

• Efficacité des agonistes dopaminergiques
  (méthylphénidate)
• Modulation dopaminergique des voies
  préfronto-striatales
• PET-DOPA augmentation marquage mésencéphale
• Modèle animal d ADHD par lésion de neurones
  dopaminergiques

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Rôle d autres systèmes de neurotransmission

• Noradrénaline
• effet de la clonidine (agoniste NE) et du
  méthylphénidate (également agoniste NE)
• modèle animaux d ADHD après par déplétion en NE
• Sérotonine et GABA également impliqués

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Stratégies de prise en charge
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Evaluation d un enfant suspect d ADHD

• Importance de l anamnèse
• Examen neurologique peu contributif (pas de
  signification des  soft signs )
• Importance d une évaluation multi-disciplinaire
  (détection de co-morbidité, évaluation affective
  et cognitive)
• EEG à la moindre suspicion d absences
  épileptiques

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Options thérapeutiques dans le cadre dun
programme de traitement global

• Thérapie comportementale
• Traitement médicamenteux
• Combinaison du traitement médicamenteux/ thérapie
  comportementale
• Education des parents/ du patient sur lADHD
• Services de soutien éducationnels

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Outils utilisés dans la thérapie comportementale

• Stratégies spécifiques Système de
  récompenses Temps darrêt Renforcement
  social Modélisation comportementale
• Soutien pour les parents
• Education de la famille et du patient
• Groupe de résolution des problèmes
• Aptitudes sportives
• Entraînement des habiletés sociales

Cunningham, Barkley. Child Dev 1979 50 217224
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Agents pharmacologiques utilisés dans le
traitement de lADHD
Stimulants Méthylphénidate ( Rilatine,
Concerta ) (Traitement de Amphétaminiques premièr
e intention Dextroamphétamines recommandé )
Pémoline Antidépresseurs Antidépresseurs
tricycliques Bupropion ( Zyban
) Antihypertenseurs Clonidine ( Catapressan )
Guanfacine ( Estulic ) Agents du
métabolisme Carnitine Acides gras
Dans certains pays, ces agents ne sont pas tous
disponibles
Wilens T, et al. ADHD, In Annual Review of
Medicine, 2002 53. Greenhill L. Childhood
attention deficit hyperactivity disorder
pharmacological treatments. In Nathan PE,
Gorman J, eds. Treatments that Work.
Philadelphia, PA Saunders 199842-64.
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Pharmacothérapie de lADHD Taux de réponse
Méthylphénidate
Amphétamine
y
Pémoline
Antidépresseurs tricycliques
y
Bupropion
IMAO
Clonidine/ Guanfacine
0
100
80
60
40
20
Répondeurs
Wilens TE, Spencer TJ. Presented at Massachusetts
General Hospitals Child and Adolescent
Psychopharmacology Meeting, March 10-12, 2000,
Boston, MA.
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Mécanisme daction des stimulants
Neurone présynaptique
Blocage par lamphétamine
v
v
Vésicule de stockage
DA cytoplasmique
Amphétamine bloque le recaptage
Transporteur de DA
Méthylphénidate bloque le recaptage
Synapse
Wilens T, Spencer TJ. Handbook of Substance
Abuse Neurobehavioral Pharmacology. 1998501-513.
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Méthylphénidate

• Le MPH est efficace dans la réduction des
  symptômes centraux dinattention, dhyperactivité
  et dimpulsivité lors de la prise du médicament
• Lutilisation du MPH pour le traitement de lADHD
  est supportée par NICE, SIGN, AAP, AACAP et les
  recommandations européennes
• 133 études contrôlées et randomisées avec le MPH
  ont été publiées avant 19961

1. American Academy of Clinical and Adolescent
Psychiatry Official Action. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry 2002 41 (Suppl 2) 26S49S
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Utilisation du méthylphénidate

• Commencer par une petite dose (5 mg matin)
• Efficacité sur les symptômes pendant la matinée
  évaluable après 1 semaine
• Si réponse , nécessité d une 2ème prise à midi
  (pfs 3ème) - 0,5 à 1 mg/kg/j
• Effets secondaires court terme peu fréquents
  (perte appétit, trouble endormissement, agitation)

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Utilisation à long terme

• Dépendance? Non (possibilité d arrêter
  brutalement pour WE ou vacances)
• Accoutumance? Faible (études de suivi n en
  montrent pas mais sont à moyen terme)
• Risque augmenté de consommation de drogue? Non
  (co-morbidité)
• Retard de croissance? Non (pas retrouvé dans
  études récentes)

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Méthylphénidate et tics

• Tics sont traditionnellement une
  contre-indication (précipités ou aggravés par
  MPH)
• Actuellement, tics ne sont plus considérés comme
  une contre-indication
• Apparition des tics sous MPH dans des délais très
  variables après l introduction du médicament
• Etude MPH vs placebo chez ADHD tics
  aggravation des tics chez 20 des patients dans
  les 2 groupes (Kurlan, 2002)

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Méthylphénidate et épilepsie

• Epilepsie est traditionnellement une
  contre-indication
• Démenti par des études récentes (pas
  d aggravation de l épilepsie sous MPH)
• MPH très efficaces sur les symptômes d ADHD dans
  les syndromes épileptiques avec POCS

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Evénements indésirables
Methylphenidate Placebo Evénement
indésirable (n 106) (n 99) Maux de
tête 14 10 Maux destomac 7 1 Vomissements 4
3 Perte de lappétit 4 0 Vertige 2 0 Insomn
ie 4 1 Infection du tractus respiratoire
supérieur 8 5 Augmentation de la
toux 4 2 Pharyngite 4 3 Sinusite 3 0
Wolraich et al. Pediatrics 2001 108 883-892
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MPH Etude multicentrique

• Objectif
• Etude de lefficacité et de linnocuité de
  Concertadans un environnement naturel
• Schéma
• Multicentrique, en double aveugle, parallèle,
  randomisé
• Concerta, Rilatine, placebo
• Enfants atteints dADHD (n 312)
• Durée de traitement de 4 semaines
• Evaluations multiples évaluateurs, situations
  et échelles

Wolraich et al. Pediatrics 2001 108 883-892
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Etude multicentrique Conclusions

• Efficacité
• Amélioration significative de lattention et du
  comportement par rapport au placebo
• Innocuité
• Généralement bien toléré
• Faible incidence dinsomnie (4) et de perte de
  lappétit (4)

Wolraich et al. Pediatrics 2001 108 883-892
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Inconvénients du MPH sous forme de Rilatine

• Courte durée daction
• Pics/creux, fluctuations tout au long de la
  journée
• 2 ou 3 prises par jour, risque de mauvaise
  compliance
• Problèmes de discrétion

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Pharmacocinétique
Swanson J et al. Arch Gen Psychiatry 2002 in
press
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Inconvénients du MPH sous forme de Concerta
2 à 3

• Son prix (5 à 7 fois plus élevé que la Rilatine)
• Pas de faible dosage
• 18 mg équivalent à 3 x 5 mg de Rilatine
• 36 mg équivalent à 3 x 10 mg de Rilatine
• certains enfants sont bien contrôlés sous 2 x 5
  mg de Rilatine par jour

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Résultats de létude MTA (Multimodal Treatment
Study)
Tous les bras de traitement se sont révélés
efficaces
Médicament thérapie comportementale
Médicament (MPH) seul
Efficaces et supérieurs à
Plus efficaces que le placebo avec des résultats
statistiquement significatifs
Thérapie comportementale seule Soins de
proximité