Sance rcapitulative des rapporteurs Volet A

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Séance récapitulative des rapporteursVolet A

• Rafick-Pierre Sekaly
• Toronto
• 18 août 2006

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Équipe de rapporteurs

• Engagés, talentueux, présents
• Nicole Bernard ( MUCH )
• Alan Cochrane ( Université de Toronto)
• Michel Tremblay ( CR-CHUL )
• Rupert Kaul ( UHN )
• Keith Fowke ( Université du Manitoba)

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Thème 1 Activation immunitaire stimulant la
progression du SIDA et la sensibilité à
l'infection
4
Meier

• Le VIH possède des régions qui stimulent le
  système immunitaire inné par le biais des
  récepteurs TLR 7/8 et peuvent entraîner
  lactivation chronique du système immunitaire

5
Dautres ligands des TLR dérivés du VIH-1
activent les lymphocytes T CD8
6
T.B. Ball

• Les cellules PBMC des femmes fortement exposées
  mais qui demeurent séronégatives présentent une
  sensibilité accrue à la stimulation des TLR en
  produisant plus d'IL-10 à effet immunosuppresseur
  et moins d'IFN-gamma à effet immunostimulant

7
Les femmes résistant au VIH présentent un taux
élevé d'IL-10 et un taux réduit dIFN-? en
réponse à la stimulation de TLR7
Res, HR neg, LR neg
Res, HR neg, LR neg
8
Barbercheck

• Les singes verts dAfrique présentent des
  infections à un VIS non pathogène et présentent
  un plus grand nombre de lymphocytes T régulateurs
  (Tregs)

9
Un grand nombre de Tregs par rapport à un faible
nombre de lymphocytes T CD4 chez les singes
verts dAfrique
10
Barre-Sinoussi

• Rôle des cytokines anti-inflammatoires chez les
  singes verts dAfrique par rapport aux singes
  rhésus

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Corrélation entre l'équilibre précoce en faveur
des profils anti-inflammatoires et la protection
contre le SIDA.

VIH
VISsm/mac
VIS africains
CVIH/NPLT
SIDA
Résistance au SIDA
Inflammation
Th2/anti- inflammatoire
Th2/anti-inflammatoire
TGF-?, FoxP3 et IL-10 précoces, IFN-???Smad4
Th1
Activation généralisée des lymphocytes T
anti-inflammatoire/Treg
M. Muller-Trutwin et al., et dautres
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Futures stratégies de mise au point d'un vaccin
reposant sur des concepts scientifiques nouveaux
et innovateurs

• Un candidat vaccin ciblant à la fois l'infection
  et les signes de pathogénicité très précoces en
  réponse à l'infection par le VIH aux sites
  effecteurs (y compris les muqueuses)
• associé ou non à
• un nouveau traitement ou au silençage génique
• ????

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Thème 2 Mise au point de vaccins anti-VIH
14
Co-stimulation des réponses lymphocytaires T,
vers 1990
APC

B7.1 ou B7.2
4-1BBL
CD28


4-1BB
Lymphocyte T

• IL-2
• Survie
• Bcl-XL

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Expansion quantitative des lymphocytes T CD8
mémoire spécifiques au virus
Pas d'Ag
cAdV
4-1BBL
LIGHT
CD70
de CD8 spécifiques pour la grippe
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peptides Env du VIH
peptides Gag du VIS
1,4
Groupe/PBS
0
1
2
3
4
10
10
10
10
10
3,1
FL1-H
Pseudo-particules virales du VIHS 20µg
0
1
2
3
4
10
10
10
10
10
Pseudo-particules virales du VIHS 100 µg
4,4
FL1-H
mCD40L/pseudo-
4,7
FL1-H
particules virales du VIHS 20 µg
IFN-?
7,4
FL1-H
mCD40L/pseudo-
particules virales du VIHS 100 µg
0
1
2
3
10
10
10
10
FL1-H
CD8
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Blocage de l'activité des facteurs anti-VIH
a-IL-27
a-IL-27
L'activité anti-VIH stimulée par des
pseudo-particules virales est partiellement
bloquée par a-IL-27
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Construction de l'adénovirus
Ad5-lacZ
Ad5/35-lacZ
virus Ad5 virus Ad5/35
Injection intramusculaire et, deux jours plus
tard, coloration au X-gal à 37 C pendant 30 min.
Fibre de lAd5/35 chimérique
Cellules dendritiques (CD) humaines
Bouton de la fibre de lAd35 Tige de la fibre de
l'Ad35 Queue de la fibre de l'Ad5 Base de
penton de l'Ad5
de CD GFP
Ad5 Ad5/35
19
Études de l'évolution du nombre de copies d'ARN
viral après provocation avec VIHS89.6 en fonction
du temps.
1010 109 108 107 106 105 104 103
Témoin ADN-VIH
(2x)
titre sérique du virus (copies d'ARN / ml)
1010 109 108 107 106 105 104 103
1010 109 108 107 106 105 104 103
ADN-VIH (2x)
Ad5/35-VIH (1x) Ad5/35-VIH (1x)
Semaines
20
Le HSV2 pourrait stimuler la transmission du VIH

• Dans les régions où la séroprévalence du HSV2 est
  élevée
• La modélisation mathématique prédit que 50
  des nouveaux cas de VIH seraient directement
  attribuables au HSV2

21
Impact du statut HSV2 sur lenvironnement
immunitaire du tractus génital féminin
Populations lymphocytaires
22
Un modèle pour expliquer la synergie VIH-HSV2
dans les muqueuses
infection à HSV2
23
Préservation d'un sous-groupe de lymphocytes T
dotés de marqueurs de mémoire centrale chez des
macaques infectés dont la virémie est contrôlée
un corrélat de protection induite par le vaccin
Naïfs
WT (semaine 19 PI)
naïfs
effecteur
CD45RA
CD45RA
mémoire centrale
8,2
37,4

CD28
TARV/ADN (70 semaines après TARV)
att.SIV (an 6 PI)
att. SIV provocation (an 4,5 PC)
CD45RA
36,2
36,5
21,6
CD28
CD28
CD28
24
Thème 3 Déterminants viraux
25
Déterminants viraux de la valeur sélective virale
et de progression de la maladie

• Caractéristiques de la protéine env associée à la
  progression rapide (glycosylation accrue dans la
  région V1/V2 ) (Bandawe et al.).
• Le virus mute afin d'échapper à la pression
  immunitaire et accroître sa valeur sélective
  après la transmission. La valeur sélective virale
  augmente avec le temps, les progresseurs rapides
  présentent un virus dont la valeur sélective est
  plus grande que celui ayant infecté les
  non-progresseurs à long terme. Des modifications
  de Gag afin d'échapper à la réponse CTL diminuent
  la valeur sélective (E. Arts).
• La proportion de virus X4 par rapport à celle de
  virus R5 permet de prédire la réponse au TARV et
  la progression vers le SIDA ou la mort.

26
Conclusions
27
Les mutations d'échappement aux CTL
correspondent-elles à d'autres paramètres
cliniques ?
Conclusions Les mutations d'échappement aux CTL
dans les épitopes gag diminuent la valeur
sélective virale et apparaissent plus tard au
cours de l'infection Les mutations d'échappement
aux CTL dans env sont caractérisées par leur
apparition précoce mais n'entraînent pas de
désavantage significatif en termes de valeur
sélective virale. Le gène env constitue une cible
importante pour les CTL et la réponse
humorale Par ailleurs, chez les patients non
traités, la valeur sélective de réplication est
associée au gène env et est contrôlée par
l'efficacité de l'entrée virale dans les cellules
hôtes
28
Estimations de Kaplan-Meier de la probabilité de
progression vers le SIDA ou la mort stratifiées
en fonction du phénotype viral (R5 par rapport à
X4)
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Effets du VIH sur la cellule hôte

• Apoptose des lymphocytes T (Zimmerman et al.) et
  des neurones (Barsby et al.) induite par la
  protéine Vpr.
• Changements provoqués par le VIH dans
  l'expression génique chez l'hôte.

30
Le VIH utilise un ARN viral comme leurre pour
inhiber le mécanisme de défense cellulaire par
ARNi
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Le VIH altère le profil des microARN de la cellule
Aucun signal
Signal faible
Signal fort
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Altération de l'expression génique de l'hôte à la
suite de l'exposition au VIH-1
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MERCI

• Cétait un congrès très intéressant.