Essais cliniques sur la Tuberculose dans les Pays en Dveloppement

1
Essais cliniques sur la Tuberculose dans les Pays
en Développement
JOURNEE MONDIALE CONTRE LA TUBERCULOSE ACCES AUX
TRAITEMENTS CONTRE LA TUBERCULOSE - De la
recherche à la prise en charge des malades
- Jeudi 22 Mars 2007

• Christian Lienhardt
• Institut de Recherche et de Développement (IRD)
  et
• Union Internationale contre la Tuberculose et
  les Maladies Respiratoires (LUnion)

2
Chimiothérapie de la TB les étapes majeures

• 1944 streptomycine (Waksman) PAS (Lehman)
• 1952 addition dINH à SM/PAS ? guérison pour
  90
• des patients - durée 24 mois
• 1960s éthambutol remplace PAS mieux toléré
• - durée du traitement 18 mois
• 1970s rifampicine rajoutée à INH/SM/EMB
  guérison
• chez gt 95 of patients - durée 9 mois
• 1981 addition de pyrazinamide - durée 6/8 mois
• régime efficace chez 95 des patients

3
Les essais cliniques sur la Tuberculose
lexpérience du BMRC

• De 1946 à 1986
• plus de 200 régimes évalués (7 médicaments)
• plus de 25,000 patients recrutés
• Tous essais conduits dans pays en développement
  Tanzanie, Kenya, Inde, Singapour, Hong Kong
• Base de la chimiothérapie moderne de la
  tuberculose
• (Fox, Ellard, Mitchison. Int J Tuberc Lung Dis
  1999 S231-279)

4
2005 8.8 million nouveaux cas de TB et 1.6
million décès dûs à la TB
Source WHO
5
Impact du VIH sur la TB - Afrique
Source WHO
6
Pourquoi des essais cliniques ?

• ? pour tester de nouveaux médicaments ou régimes
  visant à raccourcir le traitement de la TB
• ? améliorer les taux de guérison et diminuer le
  risque de rechutes
• ? améliorer le traitement de la TB chez les
  patients infectés par le VIH
• ? améliorer le traitement de la TB
  multi-résistante

7
Types dessais cliniques pour la tuberculose
8
Un traitement plus court
9
Log rank test Chi2(2) 9.77 P 0.0075
N at risk 365-395 346-367
265-302 217-240
162-175 (range)
The Union Study A (Jindani, 2004)
10
Essai en Phase II Serial Sputum Colony Counts

• Objectif
• évaluer lactivité stérilisante de 3 régimes de
  traitement anti-TB contenant une quinolone lors
  de la phase initiale de traitement intensif
• Régimes étudiés
• 2 mois HRZO (Ofloxacine)
• 2 mois HRZM (Moxiflocacine)
• 2 mois HRZG (Gatifloxacine)
• 2 mois HRZE (Ethambutol - témoin)
• Puis tous les patients mis sous traitement
  standard (RH) pendant 4 mois

11
Etude en Phase II (SSCC)
Rustomjee et al, 2007
12
Essai en Phase III avec la Gatifloxacine (OFLOTUB)

• Proof of Concept
• Essai randomisé multicentrique ouvert
• Test dun régime de 4 mois incluant la
  gatifloxacine
• - test 2 mois GHRZ / 2 mois GHR
• - témoin 2 mois EHRZ / 4 mois RH
• Non-infériorité
• Taille déchantillon 1035 patients/bras

13

• OFLOTUB sites

14
Critères dévaluation

• Efficacité
• Proportion de rechutes après 24 mois de suivi
  après traitement
• Proportion de conversion des cultures après 2
  mois de traitement
• Proportion de patients guéris à la fin du
  traitement
• Sécurité
• Pourcentage deffets adverses
• Distribution et sévérité des effets adverses

15
Statut du recrutement (février 2007)

• Recrutement progressif début en Juin 2005
• Bénin 205 patients
• Guinée 236 "
• Kénya 94 "
• Sénégal 143 "
• Sth Africa 377 "
• Total 1055 patients

16
Essai incluant la Moxifloxacine (ReMOX)

• Régimes comparés au cours des 2 premiers mois
• HRZE (700 patients)
• MHRZ (700 patients)
• MRZE (700 patients)
• puis tous patients mis sous RH pendant 4 mois
• Essai en Phase II-III
• Va débuter bientôt en Afrique du Sud, Zambie,
  Ouganda, Kenya, Mozambique

17
Médicaments en phases de développement clinique
18
(No Transcript)
19
Diarylquinoline (TMC207)

• Des caractéristiques prometteuses
• - activité bactéricide précoce et tardive sur
  organismes à croissance rapide et ceux à
  croissance lente
• ? réel potentiel pour diminuer la durée de la
  chimiothérapie
• - valeurs de CMI basses
• - efficace contre les souches MDR in vitro
• - bonne tolérance
• - bon profil PK

20
Améliorer le traitement conjoint de la TB et de
linfection VIH
21
Le problème

• Combinaison des médicaments anti-TB et ARV pose
• plusieurs difficultés
• interactions médicamenteuses entre rifampicine et
  ARV (névirapine, efavirenz, lopinavir /r)
• toxicités cumulées
• nombre de pilules
• réactions paradoxales (IRIS)

22
Vers une optimisation des combinaisons
thérapeutiques ?

• Identifier la meilleure période dassociation de
  ces médicaments
• essais en cours Camélia (ANRS) TB-HAART Study
  (OMS/TDR)
• Identifier les meilleures combinaisons de
  traitements
• essai en Phase II - Afrique du Sud
  (Union/IRD/MRC, ANRS)
• essai en Phase III à létude

23
Difficultés des essais cliniques TB
24

• Grand nombre de patients pour démontrer une
  équivalence avec le régime standard de 6 mois
• Marqueurs defficacité actuels non satisfaisants
• taux de guérison ne renseigne pas sur les
  rechutes
• mesure du taux de rechutes suivi complet de 2
  ans
• Nécessité dinclure des tests microbiologiques
  sophistiqués
• ? différencier entre rechute et réinfection

25
Essais cliniques dans les pays à faible revenu

• structures et rôle des comités déthique
• information du patient et obtention du
  consentement éclairé
• Bonnes Pratiques Cliniques
• surveillance "monitoring"
• infrastructures de laboratoires et procédures de
  contrôle de qualité
• ressources humaines
• ressources financières
• problèmes pratiques dans la conduite de lessai

26
Relever le défi ?

• Grand nombre de patients requis? collaboration
  multi-centre
• Renforcement du rôle des Comités dEthique
• Importance du développement des capacités
• ? promotion des sites et laboratoires aux
  standards requis
• 4. Importance de la formation aux BPC et BPL
• Ressources
• Disponibilité et accès des populations aux
  produits testés (si lefficacité est démontrée)

27
Priorités de Recherche pour la traitement de la TB

• 26 produits dans le porte-feuille de Global
  Alliance for TB drug Development - 11 en phase
  de test preclinique ou clinique
• Identification de sites pour les essais
  multicentriques - respect des Bonnes Pratiques
  Cliniques -
• Evaluation de lefficacité de ces médicaments
  dans le contexte de linfection VIH
• Traitement de la TB multirésistante
• Introducing new drugs in poorly run programs
  only accelerates the development of resistance to
  the new compounds (OBrien, 2001)
• ? Renforcement des programmes et des systèmes de
  santé

28
Thanks to OFLOTUB Consortium OMS - TDR Koen
Andries (Tibotec) Dennis Mitchison (SGHMS,
London) Andrew Nunn (MRC UK) Roxana Rustomjee
(MRC SA) Melvin Spigelman (TB Alliance) Arnaud
Trébucq (Union)