Anticorpi monoclonali anti CD20 nella terapia delle malattie ematologiche ed autoimmuni:attualit

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Anticorpi monoclonali anti CD20 nella terapia
delle malattie ematologiche ed autoimmuniattualit
à e prospettive

• Alessio P. Perrotti
• Ematologia S.Eugenio
• 17 Giugno 2004

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EHRLICH1904

• magic bullets

3

• Kohler G, Milstein C Continuous cultures fused
  cells secreting antibody of predefined
  specificity.
• Nature 1975 256495

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Hybridoma Technology
Immunisation or Infection
5
Monoclonal antibodies
human 19941999 mumab
murine 1975 momab
chimeric 1984 ximab
humanised 1988-1991 zumab
Humanisation
Immunogenic
Less immunogenic
6
Limiti degli anticorpi monoclonali murini

• Immunogenicità
• Imperfetta attivazione dei meccanismi della
  risposta immune
• Farmacocinetica non ottimale

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Monoclonal antibodies
human 19941999 mumab
murine 1975 momab
chimeric 1984 ximab
humanised 1988-1991 zumab
Humanisation
Immunogenic
Less immunogenic
8
Major monoclonal antibodies usedin the treatment
of lymphoma
9
RITUXIMAB

• Approvato dalla FDA nel 1997 per il trattamento
  dei linfomi a basso grado o follicolari,
  recidivati o refrattari
• 300.000 pazienti trattati nel mondo
• AllAprile 2003 approvato da 78 paesi

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MabThera structure
Chimeric anti-human CD20 monoclonal antibody
VH
Murine variable regions
C?1
VL
Human constant ? region
C?
Human constant Fc region
Variable region murine IgG1 kappa
anti-CD20 Constant region human IgG1 heavy chain
and kappa light chain
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Lantigene CD20 un bersaglio ideale

• Antigene CD20
• gt95 delle cellule dei linfomi B, ma non delle
  cellule staminali
• Espressione stabile, no modulazione o
  internalizzazione

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Meccanismo di azione

• Citotossicità cellulo-mediata anticorpo
  dipendente (ADCC )
• Citotossicità complemento dipendente (CDC )
• Inibizione della crescita cellulare
• Induzione della apoptosi
• Sinergia con la chemioterapia

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NK,Mo,PMN
ADCC
CR3
Sinergia
FcgR
CDC
Blocco della Proliferazione
IL-10
iC3b
C1q
STAT3
Via classica
CD55
Bcl-2
CD59
Apoptosi
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INDICAZIONI EUROPEE PER RITUXIMAB

• Linfoma Follicolare III-IV stadio
  chemioresistente o in recidiva dopo chemioterapia
• Linfoma non Hodgkin CD20 diffuso a grandi
  cellule B in associazione a chemioterapia

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The pivotal study

• 166 patients with relapsed or refractory
  low-grade or follicular lymphoma (FL)
• MabThera monotherapy (375 mg/m2, once-weekly for
  4 weeks)
• Non-bulky disease (lt10 cm)
• At least 1 prior chemotherapy

McLaughlin P, J Clin Oncol 1998
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Summary of results

• Median duration of response 11.8 months

McLaughlin P, J Clin Oncol 1998
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Grade 3-4 toxicities
Grade 3-4 toxicities are rare with MabThera
monotherapy

• Infusion-related reactions
• Cytopenia (1 or more lineages)
• Cardiac events
• Pulmonary events (BOOP)
• Infections
• Stevens-Johnson syndrome
• Abdominal pain

18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
INDICAZIONI EUROPEE AL RITUXIMAB

• Linfoma Follicolare III-IV stadio
  chemioresistente o in recidiva dopo chemioterapia
• Linfoma non Hodgkin CD20 diffuso a grandi
  cellule B in associazione a chemioterapia

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Rationale per associare Rituximab e
chemioterapia

• Efficacia dei singoli agenti
• Meccanismo dazione non-cross resistente
• Tossicità non sovrapponibile
• Attività sinergica in vitro
• Sensibilizzazione del Rituximab ai citotossici in
  vitro

22
(No Transcript)
23
GELA 98.5 trialresponse rates at end of
treatment
CR CRu 76 CR CRu 63
80 60 40 20 0
Response rate ()
R-CHOP CHOP (n202) (n197)
p0.005
Coiffier B et al. N Engl J Med 200234623542
24
LNH-98.5 median follow-up of 3 years
Event-free survival
Survival
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
R-CHOP
R-CHOP
CHOP
CHOP
0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0
Years
Years
Coiffier B et al. EHA 2003 (Abstract 356)
25
GELA 98.5 trial Events after 3-year median
follow-up
70 60 50 40 30 20 10 0
Patients ()
Death
Relapse
PD duringtreatment
No event
PD after PR
New treatment
p0.002
Coiffier B et al. EHA 2003 (Abstract 356)
26
(No Transcript)
27
(No Transcript)
28
Patologie autoimmuni rationale per il
trattamento con Rituximab

• La deplezione di linfociti B
• riduce la produzione de novo di anticorpi
• riduce il numero di cellule B presentanti
  lantigene e la conseguente attivazione di
  cellule T coinvolte nei meccanismi autoimmuni

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Disordini autoimmunitrattamento tradizionale

• Corticosteroidi
• Immunosoppressori
• Chemioterapia
• Splenectomia
• .ma
• efficacia limitata
• frequenti recidive
• necessaria terapia di mantenimento
• tossicità non trascurabile

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Rituximab in non malignant disease 22
investigator-sponsored trials (phase I/II pilots)
Category Diseases N. of Trials Autoimmune/ ITP 3
hematologic AIHA 2 Rheumatologic RA 2 SLE 3 Aut
oimmune/ MG, MS 2 neurologic Polyneuropathy 1 MGU
S neuropathy 2 Autoimmune/ GVHD 2 other Dermatomyo
sitis 1 Wageners, Antifactor VIII 2 Other Organ
transplant rejection 1 solid tumor (with
IL-2) 1
31
(No Transcript)
32
Major monoclonal antibodies usedin the treatment
of lymphoma
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Radioimmunotherapy of NHL

• Advantages of radiolabeled antibodies in treating
  NHL
• Lymphoma cells are inherently sensitive to
  radiotherapy
• Tumor cells distant from the bound antibody can
  be killed by ionizing radiation from
  beta-emitting isotopes, important in bulky or
  poorly vascularized tumors

90Y
90Y
90Y
90Y
90Y
90Y
90Y
34
Choice of Isotope

• The higher beta energy and longer path length of
  yttrium-90 (90Y) make it a superior isotope for
  radioimmunotherapy (RIT)

90Y
131I
35
RIT Produces a Crossfire Effect
Naked antibody
Radiolabelled antibody
Illidge et al. Br J Haematol 2000108679?688
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Zevalin (90Y-Ibritumomab Tiuxetan) RIT

• Ibritumomab
• Murine monoclonal antibody parent of rituximab
• Tiuxetan (MX-DTPA)
• Conjugated to antibody, forming strong urea-type
  bond
• Stable retention of 90Y

Monoclonal antibody
Chelator
Beta radiation
90Y radionuclide
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Zevalin Indicazioni in USA

• Zevalin è indicato per il trattamento di
  pazienti adulti affetti da Linfoma non Hodgkin
  follicolare a cellule B CD20 recidivato dopo
  Rituximab o refrattario

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The European Zevalin Treatment Regimen
Rituximab 250 mg/m2
Followed by Zevalin 15 or 11 MBq (0.4 or 0.3
mCi)/kg BWmax. dose 1200 MBq (32 mCi)
Rituximab 250 mg/m2
Day
1
2
3
4
5
6
7
8
9
15 MBq (0.4 mCi)/kg body weight (BW) in patients
with a platelet count ? 150,000/µl or 11 MBq
(0.3 mCi)/kg BW in patients with a platelet count
of 100,000 lt 150,000/µl. The maximum dose is
1200 MBq (32 mCi). All MBq values are rounded
up.
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Response Rates in Zevalin Trials
Witzig et al. Proc Am Soc Clin Oncol 200322597,
abstract 2400