6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection

1
XI Congreso SEIMC, Bilbao, 16-19 de Mayo del 2004.
Trasplante de órgano sólido en pacientes
infectados por el VIH una realidad?
José M. Miró MD PhD Servicio de Enfermedades
Infecciosas (ICMiD) Hospital Clínic IDIBAPS
Universitat de Barcelona Barcelona
Correo electrónico jmmiro_at_ub.edu
2
Trasplante de órgano sólido en pacientes
infectados por el VIH una realidad?

• Mortalidad en la era del HAART.
• TOS en la era pre-HAART (antes de 1996).
• TOS en la era HAART (1997-2004).
• Dificultades del TOS en VIH.
• Experiencia en el TH en España.
• Conclusiones.

3
Mortality in HIV-1-Infected Patients
(1984-2000).H. Clinic Cohort (No.4,500).
Barcelona, Spain.
HAART
2NRTI
1NRTI
No Tx
b
a
c
d
a AZT b OIs Prophylaxis c 2 NRTI d HAART
(?2NRTI ?1PI or NNRTI)
Pérez-Cuevas JB. Doctoral Thesis. University of
Barcelona. 2001.
4
Annual Incidence of Death in HIV and non-HIV
Infected patients in Catalonia (1997-01)
Naïve HIV-1 Infected patients treated with
HAART General population of Catalonia (16-64
years)
4
3
Deaths per 100 person/years
2
1
Not Available
0
1997
1998
1999
2000
2001
Milinkovic A et al. XIV Int. AIDS Conference.
2002 Abs. TuPeC4758.
5
Causes of Death in HIV-Infected Patients
Barcelona H. Clinic Cohort (1997-2001)
Milinkovic A et al. XIV Int. AIDS Conference.
2002 Abs. TuPeC4758.
6
Causes of Death in HIV and non-HIV Infected
Patients in Catalonia, Spain (1997-01)
Causes of death HIV Cohort
Population of Catalonia
(1997-2001) 16-64 years (n
38.859) Invasive non-bacterial
infections 30 0.62 Invasive bacterial
infections 8 0.47 Tuberculosis 9
0.19 Cancer (overall) 27 44 Non-Hodgki
ns lymphoma (NHL) 13 2 Cardiovascular causes
5 19 End-stage liver disease 15 2 Sui
cide 2 3 Accidents 4 13
Milinkovic A et al. XIV Int. AIDS Conference.
2002 Abs. TuPeC4758.
7
Mortality Caused by End-Stage Liver Disease
(ESLD) among HIV-infected patients
Pre-HAART era
HAART era

Year
Year

Country

• Europe
• - Brescia (Italy)a
• - Madrid (Spain)b
• - Barcelona (Spain)c
• Franced
• United States
• - Boston, MAe

13 5 8 2 11
1987 1991-95 1997 1995 1991
35 45 30 8 50
1996 2000 2000-01 1997 1998-99
a) Puoti M, JAIDS, 2000 b) Soriano V, Eur J
Epidemiol, 1999 Martín-Carbonero L, AIDS Res
Hum Retroviruses, 2001 c) Milinkovic A, XIV IAC,
2002 d) Cacoub P, CID, 2001 e) Bica I, CID,
2001.
8
The Natural History of HCV Infection is
Accelerated in HIV Co-Infected Patients
Chronic Infection (80)
Cirrhosis (20)
Normal liver
Acute infection
Chronic Hepatitis
Carcinoma (1-4 / year)
HIV infection HAART
Lauer GM. N Engl J Med. 2001 Soriano V. AIDS.
2002.
9
Enfermedad Hepática Terminal Magnitud del
Problema en España

N. casos

• Infección por VIH
• Co-infección VHC
• Co-infección VHB
• Cirrosis
• - Child-Pugh A
• - Child-Pugh B
• - Child-Pugh C

150.000 97.500 7.500 10.500 7.035 2.940 525
- 65 5 10 67 28 5
Castilla J et al. Med Clin (Barc). 2000 SPNS,
2003 GESIDA 29/02. 2nd IAS. Paris. 2003.
10
Protocolo de TOH en VIH H. Clinic, Barcelona
(1999-2004)
N.
Mortalidad

• Pacientes evaluados
• Pacientes en lista
• Pacientes trasplantados
• En evaluación
• No criterios inclusión

54 11 (20) 4 8 34 (63)
25 (46) 7 (64) 0 (0) 4 (50) 14 (41)
El motivo del fallecimiento fue por la EHT en
23 casos (92). Mediana (extremos) de
supervivencia 3 meses (1-10).
11
Número Estimado de Pacientes Infectados por el
VIH en Lista de Espera en España

N. casos

• Cirrosis
• - Child-Pugh A
• - Child-Pugh B
• - Child-Pugh C
• Lista de TH

10.500 7.035 2.940 525 105
10 67 28 5 20
Castilla J et al. Med Clin (Barc). 2000 SPNS,
2003 GESIDA 29/02. 2nd IAS. Paris. 2003.
12
Trasplante de órgano sólido en pacientes
infectados por el VIH una realidad?

• Enfermedad hepática terminal
• TH
• Enfermedad renal terminal Hemodiálisis - TR.
  (Encuesta SEN Dra. Guillermina Barill).
• Otros enfermedades terminales (corazón, pulmón,
  páncreas) TOS.

13
Trasplante de órgano sólido en pacientes
infectados por el VIH una realidad?

• Mortalidad en la era del HAART.
• TOS en la era pre-HAART (antes de 1996).
• TOS en la era HAART (1997-2004).
• Dificultades del TOS en VIH.
• Experiencia en el TH en España.
• Conclusiones.

14
Trasplante Hepático (TH) en Pacientes Infectados
por el VIH antes del HAART (1980-1996)
Autor (año)
Seguimiento
Mortalidad
Casos
Tzakis (1990)
29 (4-78) m.
53
15
Bouscarat (1994)
53 (2-102) m.
64
11
Gordon (1998)
14 (0-44) m.
100
6
No datos etiología EHT Dos casos VHB,
resto otros procesos no virales Hemofílicos
co-infectados por el VHC.
15
Supervivencia del TH en Pacientes Infectados por
el VIH antes del HAART (1980-1996)
VIH Receptores N32
Supervivencia - 1 año - 2 años - 3 años
69 56 44
Tzakis, 1990 Bouscarat, 1994 Gordon, 1998.
16
Trasplante Renal (TR) en Pacientes Infectados
por el VIH antes del HAART (1980-1996)

• Pocos casos, alguno con supervivencia de 7 años.
• En 2002, análisis 32 casos (1987-97).

VIH N 32
VIH - N 63.000
Supervivencia a los 3 años - Paciente - Injerto
73 53
88 83
Tzakis, 1990 Schwarz, 1987 Erice, 1991
Swanson, 2002. USRDA United States Renal Data
System cadaver.
17
Conclusiones del TOS en Pacientes Infectados por
el VIH antes del HAART (1980-1996)

• Poca experiencia clínica (series pequeñas).
• La mayoría de pacientes se infectaron por el VIH
  como consecuencia del TOS.
• TARV ausente o subóptimo (AZT).
• Falta de datos inmunológicos y virológicos.
• Progresión a Sida (IOs).
• Supervivencia menor VIH - (Sida).

Tzakis AG, Transplantation. 1990 Erice A, CID,
1991.
18
Trasplante de órgano sólido en pacientes
infectados por el VIH una realidad?

• Mortalidad en la era del HAART.
• TOS en la era pre-HAART (antes de 1996).
• TOS en la era HAART (1997-2004).
• Dificultades del TOS en VIH.
• Experiencia en el TH en España.
• Conclusiones.

19
TH en Pacientes Co-Infectados por el VIH yel VHC
en la era del HAART (1996-2004)
Autor (año)
Seguimiento
Status
Casos
Ragni (1999)
5 meses
Vivo
1
Gow (2001)
12 meses
Vivo
1
Roland (2001)
10 meses
Vivo
1
Prachalias (2001)
6, 15, 25 meses
Muertos
3
Re-trasplante a las 7 semanas y re-tratamiento
VHC Dos pacientes eran hemofílicos. Todos
fallecieron por complicaciones relacionadas con
la re-infección por el VHC.
20
TOH en Pacientes Co-Infectados por el VIH yel
VHB con Enfermedad Hepática Terminal
Autor (año)
Seguimiento
Status
Casos
Schliefer (2000)
27 meses
Vivo
1
Boyd (2001)
3,13,33 meses
Vivos
3
Un paciente en cada estudio con hepatitis aguda
fulminante VHB Los tres pacientes recibieron
lamivudina (3TC) e inmunoglobulina frente VHB. En
todos los casos la función del injerto fue normal
y el TARV fue efectivo con ? linfocitos CD4 y CV
indetectable.
21
Centros con programas de trasplante en pacientes
VIH

• USA.
• Canada
• Francia
• Alemania
• España
• Holanda
• Suiza
• Reino Unido
• India
• Argentina

22
Análisis de la mortalidad en los pacientes con
infección por VIH y TH en la era HAART

• Estudio multicéntrico y multinacional (5 centros
  americanos y europeos).
• Número de casos 23 pacientes.
• Periodo de inclusión 1997-2001.
• Mortalidad 7/23 (30).
• Mediana seguimiento 15 meses (1-49).
• Comparación TH en VIH (UNOS).

UNOS United Network of Organ Sharing data.
Ragni M et al. J Infect Dis. 2003 1881412-20.
23
La supervivencia a medio plazo del TH en
pacientes VIH es similar a la de los VIH -
VIH Receptores N24
VIH - UNOS N5,225
p
Supervivencia - 1 año - 2 años - 3 años
87 73 73
87 82 79
NS NS NS
UNOS United Network of Organ Sharing data.
Ragni M et al. J Infect Dis. 2003 1881412-20.
24
La supervivencia a medio plazo del TH en
pacientes VIH es mejor en la era HAART
VIH HAART N24
VIH Pre-HAART N32
Supervivencia - 1 año - 2 años - 3 años
69 56 44
87 73 73
Ragni M et al. J Infect Dis. 2003 1881412-20.
Tzakis, 1990 Bouscarat, 1994 Gordon, 1998.
25
Solid Organ Transplantation in HIV-Infected
Recipients A Review of 53 Cases in the
HAART-Era (13 centers) M. Roland et al. XIV Int.
AIDS Conference. 2002 Abs. MoOr1060

• Prospective analysis of enrolled subjects
• Retrospective review of recipients at study
  centers
• Eligible subjects
• No opportunistic infection history
• CD4 gt 200 kidney gt100 liver
• HIV RNA lt 50 kidney, liver or intolerant of ARVs
  in liver
• but post-transplant suppression predicted
• Ineligible subjects
• Did not meet 1 or more criteria above

26
Results Outcomes

• 26 kidney 19 liver recipients
• Median follow-up 314 days (3 - 1696)
• Deaths 2 kidney (7) 4 liver (21)
• Kidney ischemic bowel/ enterococcal sepsis (6
  mos) chronic allograft nephropathy --gt staph
  sepsis 2 mo. after return to HD.
• Liver recurrent HCV (15 mos) rejection after PI
  discontinued (1.5 yrs) post-op pancreatitis
  rhizopus cavernous sinus thrombosis (gt 4.5 yrs)
• Opportunistic Complications 1 liver 1 kidney
• - CMV esophagitis
• - candida esophagitis

27
Supervivencia de los pacientes con Trasplante
Hepático (TH) infectados por el VIH
VIH Receptores
VIH - UNOS
Supervivencia al año (N12) - Paciente - Injerto
92 83
88 81
UNOS United Network of Organ Sharing data.
M. Roland et al. XIV Int. AIDS Conference. 2002
Abs. MoOr1060
28
Supervivencia de los pacientes con Trasplante
Renal (TR) infectados por el VIH
VIH Receptores
VIH - UNOS
Supervivencia al año (N14) - Paciente - Injerto
91 71
95/95 89/94
UNOS United Network of Organ Sharing data.
Cadaver / Donante-vivo.
M. Roland et al. XIV Int. AIDS Conference. 2002
Abs. MoOr1060
29
Results Outcomes

• CD4 T cell counts
• Kidney 441 (200 1054) ? 436 (3 - 975)
• Liver 280 (103 973) ? 218 (110 - 992)
• HIV-1 RNA
• Kidney lt 50 (lt 50 - 533)
• Liver lt 50 (lt 50 - 9600)
• Graft loss 3 kidney (rejection, 2 thrombosis)
  liver retransplant (1).
• Total rejection 38 kidney 21 liver

30
Conclusiones del TOS en Pacientes Infectados por
el VIH en la era HAART

• Mayor experiencia clínica (cohortes).
• Criterios VIH Linfocitos CD4gt100 cél/µL (TH) y
  gt200 cél/µL (TR) CV-VIH lt200 cop/mL con TARV o
  TARV efectivo.
• No mortalidad hospitalaria. Supervivencia a
  corto plazo (1-3 año) similar a la de los
  pacientes VIH -.
• Buen control virológico e inmunológico infección
  VIH con TARV. No infecciones oportunistas (IOs).
  
• Mortalidad en los infectados VHC con TH
  relacionada con la re-infección VHC.

31
NIH-Funded Clinical TrialKidney and Liver
Transplantation in HIV-Infected Patients at 16
U.S. Transplant Centers

• IP Dr. Peter Stock
• Co-IP Dra. Michelle Roland
• University of California, San Francisco

32
Trasplante de órgano sólido en pacientes
infectados por el VIH una realidad?

• Mortalidad en la era del HAART.
• TOS en la era pre-HAART (antes de 1996).
• TOS en la era HAART (1997-2004).
• Dificultades del TOS en VIH.
• Experiencia en el TH en España.
• Conclusiones.

33
Dificultades que plantea el TOS en pacientes
infectados por el VIH

• Pre-TOS
• TH Paradas frecuentes TARV TR Toxicidad NRTI.
• TH Hiperesplenismo (linfocitopenia CD4).
• TH Elevada mortalidad (lista) TR mortalidad
  HD (?).
• Drogadicción Enol Evaluación psiquiátrica.
• Post-TOS
• Adherencia (TARV, Tx Inmunosupresor, Tx
  VHC/VHB, profilaxis IOs, ex-UDVP).
• Interacciones farmacodinámicas/cinéticas
  toxicidad/rechazo.
• Toxicidad crónica dislipemia, desmineralización
  ósea
• Re-infección VHC. Cúal será la respuesta al
  tratamiento?
• Potencial disminución de donaciones órganos.

34
Evolution of End-stage Liver Disease (ESLD) in
HIV-1-Infected Patients Survival according to
Child-Pugh Stage at Base Line
Child-Pugh A
Child-Pugh BC
p0.06
Median survival time for Child-Pugh BC group 7
months
Miro JM et al. CROI. 2001.
35
Survival according to CD4 Cell Count
Child-Pugh (CP) Stage at Base Line
CD4 ?200 CP-A
CD4 ? 200 CP-BC
CD4 lt200 CP-A
CD4 lt200 CP-BC
Median survival time for patients with CD lt200
cells/µL and Child-Pugh class B or C 4 months
(p0.05)
Miro JM et al. CROI. 2001.
36
Interacciones farmacodinámicas
Corticosteroides
DNAproviral
IL-2R
IL-2
Rapamicina
ITIs
RNAviral
IPs
IL-2
Ribavirina Interferón-?
VIH
VIH
CD28
TCR
37
INTERACCIONES FARMACODINÁMICASFARMACOS ANTI-VHC
Y ANTI-VIH

• 1.- Toxicidad mitocondrial ribavirina NRTIs.
  (Lafeuillade A et al. Lancet 357280-1).
• 15 patientes tratados con TARGA (ddI, d4T) e
  interferón-? y ribavirina.
• 2 casos (14) de fracaso multiorgánico y acidosis
  láctica.
• 2.- Mielotoxicidad AZT ribavirina.
• 3.- Neurotoxicidad Interferon-? efavirenz.

38
Interacciones farmacocinéticas
Å RifampicinagtRifabutina.
Imidazólicos KetogtgtItragtFluconazol
Macrólidos EritrogtgtClaritrogtgtAzitromicina
IP RitonavirgtgtIndigtNelfigtSaquinavir
39
Dosing of Protease Inhibitors with Calcineurin
Inhibitors
40
INTERACCIONES A NIVEL DE METABOLISMO
Inhibición enzimática (inicio inmediato)
Toxicidad
Concentraciones terapéuticas
Concentración plasmática de fármaco
MONITORIZACION!
Inducción enzimática (inicio lento)
Eficacia
Lüllmann H et al. Farmacología. 1992.
Factor limitante metabolismo
Alteraciones en el flujo hepático
41
Trasplante de órgano sólido en pacientes
infectados por el VIH una realidad?

• Mortalidad en la era del HAART.
• TOS en la era pre-HAART (antes de 1996).
• TOS en la era HAART (1997-2004).
• Dificultades del TOS en VIH.
• Experiencia en el TH en España.
• Conclusiones.

42
TH en pacientes infectados por el VIH en la era
del TARGA (2002-04) RESULTADOS (N26 casos)
El primer TH en un paciente infectado por el
VIH se realizó en el Hosp. de Bellvitge
(Barcelona). Siete hospitales han transplantado
26 pacientes hasta mayo del 2004
43
TH en pacientes infectados por el VIH en la era
del TARGA (2002-04) Número de TH por Centro
(N26)
Hosp. Cruces, Bilbao Hosp. Bellvitge,
Barcelona Hosp. Ramón y Cajal, Madrid Hosp. Vall
dHebrón, Barcelona Hosp. Clínic, Barcelona Hosp.
Gregorio Marañón, Madrid Hosp. Virgen del Rocío,
Sevilla
6 (23) 4 (15) 4 (15) 4 (15) 4 (15) 3 (12) 1
(4)
44
TH en pacientes infectados por el VIH en la era
del TARGA (2002-04) CRITERIOS DE INCLUSION TH

• Enfermedad hepática los mismos que para la
  población general.
• Infección por el VIH 1) No eventos C previos
  (CDC, 1993) excepto la tuberculosis 2)
  Linfocitos CD4 pre-TH gt100 cél./mm3 y 3) CV-VIH
  en plasma indetectable con TARGA o detectable sin
  TARGA pero con posibilidades de supresión
  post-TH.
• Adicción a drogas A) Abstinencia a la heroína y
  cocaína gt2 años B) No alcoholismo gt6 meses.

45
TH en pacientes infectados por el VIH en la era
del TARGA (2002-04) Características de la
Cirrosis Hepática

• Etiología
• VHC
• VHB
• VHCVHB
• Estadio de Child-Pugh
• A
• B
• C

21 (81) 3 (11) 2 (8) 2 (8) 14 (54) 10 (38)
Cuatro pacientes (15) tenían un carcinoma
hepatocelular tres casos eran alcohólicos y uno
tenía porfiria Los genotipos del VHC 1, 2, 3 y 4
se detectaron en 13 (50), 1 (4), 4 (15) y 2
(8) casos, respectivamente. Cuatro casos no se
pudieron tipar Co-infección con el agente
Delta en un caso.
46
TH en pacientes infectados por el VIH en la era
del TARGA (2002-04) Características del TH

• Tiempo en lista (meses)
• Tipo de injerto
• Cadaver
• Donante vivo
• Mortalidad
• Seguimiento (meses)

4 (1-12) 24 (92) 2 (8) 2 (8) 8 (1-28)
Mediana (extremos) Dos pacientes
fallecieron a los 3 (sepsis) y 14 (cirrosis
hepática por re-infection VHC) meses. Ningún
paciente se retransplantó.
47
TH en pacientes infectados por el VIH en la era
del TARGA (2002-04) Re-infección por el VHC

• - Diagnosticada en 18 de los 23 casos (78).
• El diagnóstico se hizo 2 (1-12) meses tras el
  TH.
• Se inició tratamiento con PEG-INFRBV en 7 casos
  (44). Todos tenían un genotipo 1 y criterios
  histológicos. La respuesta (ITT) fue la siguiente

• - EVR (N6)
• - ETR (N2)
• SR (N2)

3 (50) 1 (-) 1 (-)
EVR Respuesta virológica inicial ETR
Respuesta al final del tratamiento SR
Respuesta sostenida. Este paciente desarrolló
ascitis al acabar el tratamiento.
48
Trasplante de órgano sólido en pacientes
infectados por el VIH una realidad?

• Mortalidad en la era del HAART.
• TOS en la era pre-HAART (antes de 1996).
• TOS en la era HAART (1997-2004).
• Dificultades del TOS en VIH.
• Experiencia en el TH en España.
• Conclusiones.

49
TOS en pacientes infectados por el VIH una
realidad? CONCLUSIONES

• En España, el TH en pacientes infectados por el
  VIH es una realidad. Desde Enero del 2002 se han
  trasplantado 26 casos en siete hospitales
  españoles.
• La mayoría de pacientes son ex-drogadictos (81)
  con una co-infección por el VHC (89).
• El TH has sido eficaz y seguro a corto/medio
  plazo en pacientes seleccionados con infección
  por el VIH.
• En la actualidad, el manejo de la re-infección
  por el VHC es la principal preocupación.

50
AGRADECIMIENTOS
51
AGRADECIMIENTOS
Organización Nacional de Trasplante (ONT) B.
Miranda, G. Garrido y J. Canon. Organización
Catalana de Trasplante (OCATT) J. Vilardell,
M. Anguera y M. Sansroma.Grupo de Estudio de
Sida (GESIDA/SEIMC) R. Rubio, J.A. Iribarren y
J. González. Grupo de Estudio Infecciones en
Trasplantados (GESITRA/SEIMC) J. de la Torre,
C. Lumbreras, J Fortún.Programa de Prevenciò de
la Sida a Cataluña J. Colom, A. Giménez y E.
Buira.Secretaría del Plan Nacional del Sida
(SPNS) del Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC)
F. Parras, L. Guerra, L. Chamorro y R. Polo.A
nuestros pacientes.