Myeloproliferat

1
Myeloproliferatívneochorenia

• JLF UK, prednáška pre 5. rocník, všeobecné
  lekárstvo
• MUDr. Peter Chudý, MUDr. Zuzana Jedináková

2
Definícia

• Je to skupina niekolkých neostro ohranicených
  jednotiek, charakterizovaných transformáciou
  kmenovej hematopoetickej bunky, ktorá sa
  prejavuje nekontrolovanou proliferáciou a
  diferenciáciou erytrocytového, granulocytového a
  megakaryocytového radu, so súcasnou metapláziou a
  myelofibrózou. Jednotlivé jednotky sa líšia
  radom, do ktorého sa tieto bunky diferencujú.
  Väcšinou sú postihnuté v rôznom stupni aj
  ostatné rady.

3
Klasifikácia I.

• FAB klasifikácia myeloproliferatívnych chorôb
  (Bennet, 1995)
• Chronická myeloidná leukémia
• Polycytemia vera
• Esenciálna trombocytémia
• Primárna myelofibróza

4
Klasifikácia II.

• WHO klasifikácia myeloproliferatívnych chorôb
  (Harris, 1999) I.
• Chronická myeloidná leukémia Ph1 chromozóm
  ?t(9?22)(q34?q11), brc-abl? pozitívna
• Chronická granulocytová (neutrofilná) leukémia
• Chronická eozinofilná leukémia (hypereozinofilný
  syndróm)
• Chronická idiopatická myelofibróza
• Pravá polycytémia
• Primárna trombocytémia
• Myeloproliferatívna choroba neklasifikovaná

5
Klasifikácia III.

• WHO klasifikácia myeloproliferatívnych
• chorôb (Harris, 1999) II.
• Myelodysplastické / myeloproliferatívne choroby
• Chronická myelomonocytárna leukémia
• Atypická chronická myeloidná leukémia
• Juvenilná myelomonocytárna leukémia

6
Polycytémia

• charakterizovaná ?Htk, ?Ery, ?Hb
• Primárna
• Sekundárna adekvátne
  produkcia EPO
• neadekvátne produkcia EPO

7
Polycytemia vera primárna polycytemia (PV)

• klonálna proliferácia pluripotentnej kmenovej
  krvotvornej bunky, ktorá sa diferencuje prevažne
  do erytrocytového radu
• v menšej miere zmnožené bunky myeloidného
  a megakaryocytového radu v kostnej dreni
• Ide o absolútny vzostup celkovej erytrocytovej
  masy a nie len o hemokoncentráciu.

8
Epidemiológia PV

• Incidencia je 0,02-1,9/100 000 osôb/rok
• Muži sú postihnutí asi 2x viac ako ženy.
• Výskyt stúpa s vekom s maximom v 6. decéniu.

9
Etiológia a patogenéza PV

• Etiológia ochorenia je neznáma.
• Zvýšená proliferacná aktivita abnormálnej
  hematopoetickej kmenovej bunky CFUGEMM
• Abnormálna citlivost patologickej kmenovej bunky
  na erytropoetín (EPO)
• Útlm tvorby EPO na minimálne hodnoty
• Zvyšné normálne kmenové buny potrebujú ku svojej
  proliferacnej aktivite EPO v obvyklom množstve.

10
Etiológia a patogenéza PV

• Stimulácia fibroblastov PDGF uvolnovaným
  abnormálnymi megakaryocytmi
• Proliferácia fibroblastov a postupná fibróza
  kostnej drene
• U 90 pacientov s PV sa vyskytuje mutácia JAK 2
  tyrozínkinázy

11
Klinický obraz

• Zvýšená viskozita krvi
• Bolest hlavy, závraty, tinitus, poruchy zraku
• Pruritus potencovaný stykom teplej vody s kožou
• Tráviace tažkosti, vredová choroba gastroduodena
  (histamín z bazofilov)
• Krvácavé alebo naopak arteriálne a venózne
  trombotické príhody
• Pletora, cynóza, zväcšená pecen a slezina

12
(No Transcript)
13
Diagnóza I.

• Pocet erytrocytov v periférnej krvi nad 5,9 x
  1012/l Ž a 6,6 x 1012/l M
• Koncentrácia hemoglobínu ? 180 g/l.
• Htk je 50-70 (Norma do 51 M a 48 Ž)
• Stanovenie celkovej erytrocytovej masy
  rádioizotopovou metódou (nad 36 ml/kg M a nad 32
  ml/kg Ž svedcí pre diagnózu)

14
Diagnóza II.

• Pocet leukocytov ? do 30x109/l
• Neutrofily- posun dolava, bazofily, eozinofily a
  trombocyty ?
• Typický nález- zvýšená hodnota alkalickej
  fosfatázy (ALP) v leukocytoch
• FW nápadne ?
• Koncentrácia EPO je znížená a zostáva znížená aj
  po normalizácii hematokritu
• V kostnej dreni (KD) spociatku živá hemopoéza so
  ? tvorbou väzivových vlákien, neskôr fibróza KD,
  zníženie celularity KD a extramedulárna hemopoéza
  

15
Diagnóza III.

• B (malé kritériá)
• B1 Trombocytóza
• Tr ? 400 x 109/l
• B2 Leukocytóza
• Le ?12 x 109/l bez známok infekcie
• B3 ? skóre alkalickej fosfatázy (ALP)
• v neutrofiloch ? 100 bodov
• B4 ? hladina vit. B12
• v sére ? 900 ng/l

• A (velké kritériá)
• A1 Ery masa
• ? 32 ml/kg u žien
• ? 36ml/kg u mužov
• A2 Normálna O2 saturácia ? 92
• A3 Splenomegalia

Pre Dg. PV sú potrebné A1A2A3 alebo A1A2
ktorékolvek B
16
Kostná dren pri PV
Erytroidná hyperplázia
17
Liecba I.

• venepunkcie - rýchla úprava Htk a viskozity krvi
• Interferon alfa (myelosupresívny úcinkok na KD a
  inhibícia tvorby PDGF)
• - možná kompletná remisia - udržanie Htk pod
  45 bez potreby venepunkcie
• Hydroxyurea (Litalir) - silná nealkylacná
  myelosupresívna látka, ? syntézu DNA

18
Liecba II.

• Antiagregacná liecba ASA do 100mg/den indikovaná
  pri pocte Tc 400-1000x109
• - v prípade prekonaných trombotických
  komplikácií nutná trvalá antikoagulacná liecba
• Alogénna transplantácia KD - indikovaná u mladých
  chorých pri progresii ochorenia do myelofibrózy
  s myeloidnou metapláziou

19
Prognóza

• Polycytemia vera je malígne ochorenie s pomerne
  dlhou chronickou fázou, trvajúcou 8 až 15 rokov.
  Dlžka prežitia závisí na vzniku komplikácií
  (najmä trombotických), na vzniku sekundárnej
  myelofibrózy (20 až 25 pacientov) a na prípadnom
  prechode do akútnej leukémie.

20
Esenciálna (primárna) trombocytémia

• Esenciálna trombocytémia je klonálne ochorenie
  kmenových pluripotentných buniek krvotvorby
  s nadprodukciou patologických trombocytov,
  ktorých zvýšený pocet dominuje v periférnej krvi.

21
Epidemiológia

• Esenciálna trombocytémia postihuje rovnako mužov
  a ženy najmä v strednom a vyššom veku (50-70
  rokov). Môže však vzniknút aj v mladom, event.
  detskom veku.

22
Etiológia a patogenéza

• Zatial nedostatocne objasnená
• Predpokladá sa zvýšená produkcia trombopoetínu,
  prípadne  porucha funkcie receptoru pre
  trombopoetín.

23
Klinický obraz

• Trombotické komplikácie
• Patologické trombocyty gt krvácavé komplikácie
• Hemoragické príhody paradoxne pri pocte
  trombocytov ? 1000 x 109/l.
• Asi u 1/3 pac. vazomotorické príznaky
• Splenomegália

24
Diagnóza I.

• A (diagnostické) kritéria
• A1 Pocet Tr ? 400x109/l a žiadna prícina
  reaktívnej trombocytózy
• A2 Histopatológia biopsie KD zmnoženie a zhluky
  zväcšených megakaryocytov s hyperploidnými
  jadrami

• B (konfirmatívne) kritériá
• B1 Normálne alebo zvýšené skóre ALP
  v neutrofiloch, normálna sedimentácia Ery, žiadna
  infekcia a horúcka
• B2 Histopatológia biopsie KD normálna alebo
  zvýšená
  
  
• bunecnatost KD s alebo bez prítomnosti
  
  retikulínových vlákien

25
Diagnóza II.

• Diagnózu esenciálnej trombocytémie vylucujúce
  kritériá
• Filadelfský (Ph1) chromozóm alebo iná
  chromozomálna abnormalita
• Kolagénová fibróza kostnej drene v trepanobiopsii
• Osteoskleróza kostnej drene v trepanobiopsii
• Myelodysplastické rysy v kostnej dreni

26
Krvný náter pri ET
Zvýšené množstvo krvných došticiek, obrovské
došticky, zhluky došticiek
27
Kostná dren pri ET
Megakaryocyty rôznej velkosti a tvaru
28
Terapia I.

• sledovanie - pacienti s nízkym rizikom
• ASA - pri tendencii k trombózam a Tr. ?
  1000x109/l
• Interferon alfa (mladší pac.)
• Anagrelid selektívne inhibuje maturáciu
  megakaryocytov a reverzibilne redukuje pocet
  trombocytov, má tiež antiagregacný úcinok

29
Terapia II.

• Hydroxyurea (starší pac.)
• Rádioaktívny fosfor (leukemogéngt starší pac.)
• Trombocytaferéza
• Alogénna transplantácia KD

30
Idiopatická (primárna) myelofibróza

• Klonálne ochorenie krvotvorby, charakterizované
  extrémnou fibrózou kostnej drene. Typickými
  znakmi ochorenia sú splenomegália
  a extramedulárna krvotvorba.

31
Epidemiológia

• Ochorenie stredného a vyššieho veku, postihuje
  rovnako mužov a ženy, incidencia je 2/100 000
  osôb/rok.

32
Etiológia a patogenéza

• Primárnym procesom je transformácia kmenovej
  hemopoetickej bunky, ktorá sa prevažne
  diferencuje na patologické megakaryocyty
• Fibróza kostnej drene je sekundárna, spôsobená
  PDGF, ktorý stimuluje fibroblasty

33
Klinický obraz

• iniciálna hypercelulárna fáza
• cytopenická fáza (možný blastický zvrat do
  akútnej leukémie)
• únava, malátnost, úbytok hmotnosti, nocné
  potenie, ? teploty, kachektizácia, tlak v
  podrebriach spôsobený zväcšením pecene a sleziny,
  v ktorých je prítomná extramedulárna hematopoéza,
  krvácavé alebo naopak trombotické komplikácie,
  sekundárne infekcie

34
Diagnóza

• Krvný náter - výrazná anizopoikilocytóza,
  (extramedulárna krvotvorba), mladšie vývojové
  formy bieleho a cerveného radu, blastické
  elementy do 10.
• ALP v neutrofiloch je normálna alebo ?
• Trombocyty spociatku ?, pri progresii ochorenia
  trombocytopenia
• Erytrocyty spociatku ?, pri progresii ochorenia
  nastupuje anémia
• Pre zhodnotenie nálezu je potrebné histologické
  vyšetrenie KD

35
Krvný náter pri IMF
Sférocyty, dakryocyty, eliptocyty
36
Kostná dren IMF
Fibróza
37
Terapia

• Interferon alfa
• Anagrelid
• Hydroxyurea
• Alogénna transplantácia KD
• Aktinoterapia sleziny

38
Chronická myeloidná leukémia

• Myeloproliferatívne ochorenie vychádzajúce
  z pluripotentnej kmenovej krvotvornej bunky,
  dominuje proliferácia myeloidného radu
• Typický trojfázový priebeh chronická fáza,
  akcelerovaná fáza, blastovú fázu
• CML sa môže transformovat do akútnej leukémie,
  vychádzajúcej zo 6 bunkových línií, najcastejšia
  je AML (70), menej castá je ALL (20). Vo
  výnimocných prípadoch sa CML transformuje do
  bifenotypovej akútnej leukémie.

39
Hematopoéza
40
Epidemiológia

• Incidencia CML je 1/100 000/rok
• Zodpovedá to asi 20 všetkých leukémií,
• Najvyššia incidencia je v 4. a 5. dekáde života.

41
Etiológia a patogenéza

• Ionizacné žiarenie
• Benzen
• Porucha apoptózy a defekt bunkovej adhézie
• Reciprocná translokácia (922) (q34q11)
• Fúzia c-abl protoonkogénu z 9. chromozómu pruh
  q34 s breakpoint cluster region (bcr) 22.
  chromozómu pruh q11
• Tvorba proteínu Bcr-abl s vysokou
  tyrozínkinázovou aktivitou

42
Štruktúra Bcr-abl génu
43
Štruktúra Bcr-abl génu
44
Vzorky krvi
45
Klinický obraz

• Chronická fáza únava, nevýkonnost, potenie,
  úbytok hmotnosti, tlak v nadbrušku, bolesti
  v kostiach, nevýrazný tlak v lavom podrebrí
  (splenomegália), vlhká, teplá koža, subfebrílie
• Akcelerovaná fáza bolestivé subperiostálne
  infiltráty
• Blastická fáza príznaky ako pri AML

46
Diagnóza

• Krvný obraz leukocytóza 250 400 x 109/l,
  prítomné všetky stupne vývoja granulocytov, teda
  promyelocyty, myelocyty, metamyelocyty a tycky,
  trombocytóza, anémia
• Index ALP v neutrofiloch je u CML v chronickej
  fáze výrazne znížený
• Cytogenetika- dôkaz Ph1 chromozómu
• Zvýšená koncentrácia vitamínu B12,
  laktátdehydrogenázy a kyseliny mocovej.

47
Chronická fáza
Malé, hypolobulované megakaryocyty (v centre
pola) v aspiráte z kostnej drene, typické pre
chronickú myeloidnú leukémiu
Periférna krv (MGG stain) výrazná leukocytóza s
posunom granulocytov dolava
48
Blastická fáza
Kostná dren
Periférna krv
49
Terapia I.

• Imatinib (Glivec)- syntetický inhibítor
  tyrozínkinázy, je velmi úcinný v udržiavaní
  chronickej fázy CML a v liecbe cytogenetického
  relapsu po transplantácii kostnej drene
• Inhibítory tyrozínkinázy druhej generácie
• Nilotinib
• Dasatinib

50
Terapia II.

• Jediná kuratívna metóda je alogénna
  transplantácia kostnej drene (vhodný darca, vek
  pacienta ? 55 rokov)
• Blastická kríza - terapia zhodná s liecbou
  daného typu akútnej leukémie
• Interferon alfa
• Hydroxyurea
• Busulfan

51
Stratégia liecby a celkové prežívanie pacientov v
minulosti
52
Alogénna transplantácia a celkové prežívanie
53
Celkové prežívanie pacientov na liecbe imatinibom
celkové prežívanie ()
prežívanie po 60 mesiacoch (okrem úmrtí bez
súvislotí s CML) 95 (95 CI, 93-98)
prežívanie po 60 mesiacoch (všetky úmrtia) 89
(95 CI, 86-92)
mesiace po randomizácii
54
Monitorovanie terapeutickej odpovede

• kompletná hematologická odpoved
• cytogenetická odpoved
• kompletná (Ph 0)
• parciálna (Ph 1-35)
• minor (Ph 36-65)
• minimálna (Ph 66-95)
• molekulárna odpoved
• kompletná
• major

55
Dakujem za pozornost!