GLOMERULOPATIAS E PROGRESS

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GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA LESÃO RENAL

• Professora Ana Cristina Simões e Silva
• UNIDADE DE NEFROLOGIA PEDIÁTRICA FM UFMG

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Classificação etiológica das Doenças Renais
Nefroesclerose hipertensiva, vasculopatias renais.
Doenças vasculares
Esclerose focal-segmentar, glomerulonefrite
membranosa, membrano-proliferativa, IgA.
Doença glomerulares primárias
Diabetes, doenças reumáticas, pós-infecciosa
(GNDA), HIV.
secundárias
Genética, idiopática, pielonefrite crônica, por
metais pesados, analgésicos e hipersensibilidade
a drogas.
Doenças túbulo-intersticiais
Estenose uretral/ureteral, bexiga neurogênica,
hiperplasia prostática, litíase.
Doenças urológicas
Doença renal policística, síndrome de Alport, de
Fanconi.
Doenças hereditárias
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Mecanismos primários das Doenças Renais
Rim
Rim
LESÕES DOS GLOMÉRULOS, VASOS, TÚBULOS E
INTERSTÍCIO
DOENÇAS INTRÍNSECAS
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Mecanismos primários das Doenças Renais
Rim
Rim
COMPROMETEM O FLUXO DE SANGUE OU A SAIDA DE
URINA DO RIM
DOENÇAS EXTRÍNSECAS
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Mecanismos primários das Doenças Renais
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Doenças Glomerulares (Glomerulopatias)

• Grupo de doenças heterogêneas que acometem
  predominantemente o glomérulo.
• Dividem-se em
• Glomerulopatias primárias
• Glomerulopatias secundárias (podem ser
  manifestação de doenças sistêmicas, vasculares,
  metabólicas ou genéticas, que afetam também
  outros órgãos)
• Os mecanismos de lesão glomerular são complexos
• A resposta imune está envolvida nas fases
  iniciais da grande maioria das glomerulopatias

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Classificação Etiológica
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Classificação Histológica
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Classificação Histológica
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Filtração glomerular
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Patogenia das Glomerulopatias

• Mecanismos imunológicos de lesão renal
• Mecanismos não-imunológicos de lesão renal

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Patogenia das Glomerulopatias

• A lesão renal depende de
• Tipo e intensidade da resposta imunológica e
  localização dos antígenos
• Mecanismos imunopatológicos
• Citotoxicidade mediada por anticorpos
• Lesão mediada por imunocomplexos
• Lesão imunológica mediada por células
  (Hipersensibilidade tardia)
• Lesão por ativação do complemento e por
  mediadores inflamatórios
• Outros mecanismos
• Lesão por toxinas
• Alterações metabólicas
• Lesões por estiramento mecânico

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Citotoxicidade mediada por anticorpos(Hipersensib
ilidade tipo II)

• Ocorre quando os anticorpos interagem com
  antígenos na superfície celular
• Mecanismos de citotoxicidade
• Ac promovem a destruição celular por
  citotoxicidade direta (ADCC)
• Ac ligam-se à superfície celular promovem a
  destruição das células-alvo via ativação do
  complemento (CDC)

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Lesão mediada por imunocomplexos
(Hipersensibilidade tipo III)

• Anticorpos circulantes reagem com antígenos
  endógenos ou exógenos circulantes e formam
  imunocomplexos circulantes
• A formação excessiva de imunocomplexos in situ ou
  a deposição tecidual de imunocomplexos
  circulantes induz a ativação do complemento,
  promove a resposta inflamatória e induz lesão
  tecidual
• A resposta inflamatória leva a formação de
  microtrombos e aumento da permeabilidade vascular
  

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Distribuição dos Imunocomplexos
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Grau de lesão por imunocomplexos

• O grau de lesão depende da quantidade e da
  distribuição dos imunocomplexos

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Lesão mediada por células (Hipersensibilidade
tardia ou tipo IV)

• Células apresentadoras de antígeno processam o
  antígeno localmente e migram para linfonodos
  regionais, onde ativam linfócitos T
• Linfócitos T sensibilizados migram para o tecido
  renal, onde produzem citocinas. Estas citocinas
  atraem macrófagos que produzem lesão tecidual
• O infiltrado de células mononucleares pode se
  acumular no sítio de concentração do antígeno e
  produzir lesão tecidual, através da liberação de
  mediadores inflamatórios

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(No Transcript)
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Mediadores inflamatórios das glomerulopatias

• Fatores solúveis secretados por células
  residentes (mesangial, endotelial e epitelial -
  podócito) e células imunes (linfócitos T,
  monócitos e macrófagos) que se infiltram no
  glomérulo
• Principais mediadores Inflamatórios
• Citocinas
• Linfócito Th1 (IL-2 e INF)
• Linfócito Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13)
• Monócitos/macrófagos (IL-1, IL-6 e TNF)
• Quimiocinas
• IL-8, MCP-1, RANTES
• Fatores de crescimento
• PDGF, TGF-beta, FGF-beta, EGF

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Objetivo Medir mediadores imunológicos no sangue
e na urina de 24 horas de pacientes com síndrome
nefrótica, comparando com controles saudáveis
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(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
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Alterações inflamatórias nas glomerulopatias
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Glomerulopatia proliferativa

• Hiperplasia do epitélio e endotélio
• Hipercelularidade mesangial
• Edema celular
• Infiltrado Inflamatório
• Hipertrofia glomerular
• Redução da superfície de filtração

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Lesão podocitária
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Glomeruloesclerose
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Progressão da glomeruloesclerose
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Alterações fisiopatológicas nas glomerulopatias

• A redução significativa da superfície de
  filtração leva a redução da filtração e excreção
  de líquidos, pequenos solutos, eletrólitos (?S
  ?Kf) ? SÍNDROME NEFRÍTICA
• O aumento difuso da permeabilidade da barreira de
  filtração glomerular leva perda de proteínas (?K
  ?Kf) ? SÍNDROME NEFRÓTICA
• As GLOMERULOPATIAS freqüentemente produzem
  associação de Síndrome Nefrítica e Síndrome
  Nefrótica em diferentes níveis, dependendo de
  vários fatores, tais como etiologia, tipo de
  resposta imune e tipo de célula acometida.

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Redução da Superfície de Filtração

• Leva à insuficiência renal de intensidade
  variável
• Inflamação ? hematúria e proteinúria (variável)

Glomérulo Normal
Glomérulo Inflamado
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Redução da Superfície de Filtração
?S ?Kf
Glomérulo Normal
Inflamação glomerular
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Conseqüências do processo inflamatório

• O processo inflamatório causa pontos de ruptura
  no capilar glomerular, com saída de hemácias e
  leucócitos para o espaço urinário ? hematúria e
  leucocitúria

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Aumento da permeabilidade da barreira de filtração

• Alteração na carga elétrica da barreira de
  filtração glomerular
• Alteração no tamanho e/ou número dos poros

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Aumento da Condutividade Hidráulica
?K ?Kf
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Progressão da lesão renal
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Doença renal crônica

• Independente da doença primária, a Doença Renal
  Crônica, uma vez estabelecida, é progressiva e
  evolui para IRCT

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Contribuintes para a progressão da lesão renal

• Doença renal primária
• Extensão da lesão inicial
• Fatores secundários
• Hipertensão sistêmica
• Hipertensão glomerular
• Ativação do SRA
• Proteinúria
• Ingestão de proteínas elevada
• Anemia
• Obesidade
• Tabagismo
• Raça, sexo, fatores genéticos, número reduzido de
  néfrons ao nascimento

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Contribuintes para a progressão da lesão renal

• Hipertensão glomerular
• Hipertrofia glomerular
• Disfunção primária dos podócitos
• Quebra da barreira glomerular
• Alterações metabólicas

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Proliferação/inflamação mesangial
P
?
?P
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D
P
DP
D
P
41
(No Transcript)
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ESTIRAMENTO MECÂNICO

LESÃO DA BARREIRA GLOMERULAR
LESÃO PRIMÁRIA DO PODÓCITO
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS
ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS T
MACRÓFAGOS
FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS
? CÉLULAS MESANGIAIS
? MATRIZ EXTRACELULAR
INFLAMAÇÃO INTERSTICIAL
GLOMERULOSCLEROSE
PERDA DE NÉFRONS
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Mecanismos de progressão da lesão renal
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Mecanismos de progressão da lesão renal

• Persistência da lesão glomerular
• Hipertensão glomerular
• Proteinúria acentuada
• Resposta Imunológica e mediadores inflamatórios
• Produção e recrutamento de fibroblastos
• Deposição de matriz extracelular
• Lesão acelular cicatricial, isquemia, atrofia
  tubular e fibrose intersticial

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Persistência da lesão glomerular
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Hipertensão glomerular

• Integração da hipótese da pré-programação
  (Barker) com a hipótese da hiperfiltração
  (Brenner)

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Hipertensão glomerular e SRA
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Lesão túbulo-intersticial e fibrose intersticial
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Recrutamento de fibroblastos e fibrose
intersticial
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Fibrose intersticial
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SUMÁRIO

• A maioria das glomerulopatias produzem lesões
  através de mecanismos imunopatológicos
• A progressão da lesão renal ocorre a partir da
  resposta imunológica, que produz inflamação e
  fibrose
• Independente da doença primária, a Doença Renal
  Crônica, uma vez estabelecida, é sempre
  progressiva e evolui para IRCT
• Estratégias para prevenir a progressão da Doença
  Renal Crônica são essenciais para impedir a perda
  contínua da função renal RENOPROTEÇÃO
• A Doença Renal Crônica pode ser revertida?