Studiedesign

1
Studiedesign
2
Klinisk cancerforskning

• Att finna bättre och säkrare behandlingar
• Att öka andelen patienter i klinisk forskning
• Att öka förståelsen av och behovet för klinisk
  forskning hos patienter, allmänhet, politiker
  och andra beslutsfattare

3
STATISTIK ÖVER LÄKEMEDELSUTVECKLING

• Andel substanser som utvecklas från preklinisk
  till klinisk forskning 5 av 5000
• Andel substanser i klinisk prövning som utvecklas
  till godkända läkemedel 1 av 5
• Genomsnittlig utvecklingskostnad för läkemedel
  5 miljarder SEK (500 miljoner US)
• Andel läkemedel som tjänar in sina utvecklings-
• kostnader 1 av 12

4
FÖRESKRIFTER VEM? r

• REGELVERKET
• Landspecifika, i Sverige Läkemedelsverket
  (Läkemedelslagen LVFS 20036, Etiklagen 2003)
• Europa, The European Agency for the Evaluation of
  Medicinal Products (EMEA). Nytt EU-direktiv
  f.o.m. 1 maj 2004
• USA, Food and Drug Administration (FDA)

5
Pre-klinisk fas

• in vitro ( t.ex. Cell linjer)
• djur studier ( effekter och biverkningar)

6
Klinisk fas

• Fas I-IV

7
Fas I

• Identifiera maximalt tolererad dos MTD
• Definiera toxicitet, biverkningar
• Olika tumörer
• Små grupper 3-6 patienter/ dosnivå

8
Fas I

• Målsättning primär och sekundär
• Etiska aspekter
• Principer för doseskalering
• Möjliga fördelar
• Möjliga risker

9
Fas I koncept

• Lethal Dose (LD) LD10
• Dose Limiting Toxicity (DLT)
• Maximum Tolerated Dose (MTD)

10
Principer för doseskalering

• 3-6 patienter per dosnivå
• Observationstid före nästa dosnivå
• Nya patienter vid varje dos nivå
• Om toxicitet 6 patienter
• MTD-1
• Rekommenderad dos för Fas II incidensen av
  DLT lt 33

11
Fas II

• Evaluera tumör respons
• Skäl till Fas III?
• Samma tumörgrupp
• Större kohorter (10 50 patienter/
  behandlingsgrupp)

12
Fas II i onkologi

• Målsättning- primär och sekundär
• Antal patienter
• Statistiska aspekter
• Möjliga fördelar
• Möjliga risker

13
Fas III

• Jämföra ny behandling med standard behandling
• Skäl för registrering av nytt läkemedel?
• Liknande tumörkarakterstika, strikta
  inklusionskriterier
• Stora kohorter ( 100-tals patienter per
  behandlingsgrupp

14
Fas III i onkologi

• Målsättning primär och sekundär
• Statistiska aspekter
• - randomiserad
• - multicenter
• Inclusions och exklusionskriterier
• Möjliga fördelar och risker

15
Fas IV i onkologi

• Avsikt att monitorera säkerhet efter
  registrering
• mycket stora kohorter med 1000-tals patienter
  som representerar den generella
  patientpopulationen
• Mycket ovanligt vid kliniska prövningar I
  onkologi!

16
Kliniska prövningar inom onkologi

• ? Definitioner av konventionella effektmått
  enligt WHO (1979)
• - Complete remission, CR
• - Partial remission, PR
• - Stable disease, SD
• - Progressive disease, PD

17
Kliniska prövningar inom onkologi

• RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid
  Tumors 1999
• ? Measurable lesions
• Longest diameter ?20mm (conventional) or ?10mm
  with spiral CT scan
• ? Nonmeasurable lesions
• Lesions lt20mm/10mm
• Bone lesions, ascites, pleural/pericardial
  effusion, lymphangitis etc

18
Kliniska prövningar inom onkologi

• RECIST- Response evaluation of target lesions
• ? Complete response disappearance of all target
  lesions
• ? Partial response at least a 30 decrease in
  the sum of the longest diameter
• ? Progressive disease at least a 20 increase
  in the sum of the longest diameter

19
Effekt endpoints

• Responsrat
• Överlevnad (OS)
• Sjukdomsfri överlevnad (DFS, RFS, DFI)
• Tid till progress (TTP)
• Responsduration
• Livskvalitet (QoL)
• Hälsoekonomi

20
Translationell forskning
21
Definition

• Eng. Translate översätta, överföra,
• omvandla till
• Från laboratorieforskning till klinik
• Från klinik till laboratorieforskning

22
Translationell forskning- mål

• Att resultat från grundforskningen snabbt kan
  överföras till kliniken och att nya
  frågeställningar från den kliniska vardagen kan
  föras över till laboratoriet

23
Exempel på translationell forskning

• Farmakogenetik
• Farmakogenomik
• Proteomik

24
Farmakogenetik/genomik

• Vetenskapen om hur genetiska faktorer påverkar
  läkemedels verkan på organismen och hur kunskapen
  om det humana genomet kan utnyttjas till att
  upptäcka, utveckla och använda läkemedel

25
Farmakogenetik

• T.ex kartläggning av aktiva gener i tumörvävnad
  genom olika tekniker t.ex. mikroarray ( vävnads
  mikroarray, cDNA- mikroarray)
• Mål att identifiera variationer i gener och
  genexpression som påverkar läkemedelssvaret och
  därmed att finna prognostiska och prediktiva
  faktorer.

26
Proteomik

• Systematisk analys av proteiner och speciellt
  deras uttrycksmönster, interaktioner och
  modifieringar.

27
Proteomik i cancerforskning

• Finna specifika proteiner som uttrycks vid olika
  cancerformer
• Upptäcka variationer i uttrycksmönster som kan
  underlätta tidig diagnos och val av behandling
  samt ge en säkrare prognos (t.ex. CEA, AFP, PSA)

28
Vad innebär translationell forskning vid
kliniska prövningar?
29
Det krävs insamlande av tumörmaterial och blod
från patienten och upprättande av en biobank för
förvaring av prover under kortare eller längre
tid. Tillstånd krävs från etiknämnd och särskilt
medgivande från patienten.
30
Krav på specialkunskap avseende - information
till patienten- kunskap om insamling och
hantering av prover (tumörvävnad, blod)
31
Good Clinical Practice

• Introduktion till GCP

32

• International Conference on Harmonization Good
  Clinical Practice
• Europa USA Canada Australien Japan

33
Vad är GCP?

• En internationell, etisk och vetenskaplig
  kvalitets-
• standard för design, utförande, insamlande och
• rapportering av data genererade i kliniska
  prövningar
• på människa
• Att arbeta enligt GCP medför att
• Försökspersonernas integritet, säkerhet och hälsa
  skyddas
• Helsingforsdeklarationen efterlevs
• Data har hög kvalitet

OKFE 04 11 11
34
GCP för VEM?

• Riktlinjer i GCP ger detaljerad vägledning
• om de skyldigheter/åtaganden som åligger
• Sponsor
• Prövare
• Etikprövningsnämnder (EPN)
• Myndigheter
• Andra aktörer i en klinisk prövning (CROs)

OKFE 04 11 11
35
Principer för GCP

• Helsingforsdeklarationen
• Risk-nytta
• Primärt forskningspersonernas säkerhet
• Säkra data
• Detaljerat vetenskapligt protokoll
• Prövningen skall följa protokollet
• Alla medicinska beslut skall fattas av
  läkare/tandläkare
• Alla personal välutbildad

36

• Informerat samtycke
• Dokumentation
• Konfidentialitet
• GMP
• Kvalitetssäkring-monitorering

37
Klinisk LäkemedelsprövningRegelverk

• Läkemedelslagen
• LVs föreskrifter och allmänna råd om klinisk
  läkemedelsprövning
• Good Clinical Practice ICH
• Patientjournallagen
• Tillsynslagen
• Sekretesslagen
• Brottsbalken
• EU-Direktivet

OKFE 04 11 11
38
GCPMålsättning

• Att skydda
• Individen
• Prövaren
• Sponsorn

OKFE 04 11 11
39
GCPMålsättning

• Skydda patienten
• - Etikprövningsnämnd, patientinformation
• - Biverkningsregistrering
• Säkerställa kvalitet
• - Projektutformning
• - Datainsamling och datakontroll
• Datalagring för inspektion

OKFE 04 11 11
40
Principer för GCP

• Helsingforsdeklarationen
• Frivillighet
• Rätt att avstå utan påverkan på framtida
  behandling
• Rätt att avbryta utan att behöva ange orsak, när
  som helst
• Rätt att säga nej

OKFE 04 11 11
41
Principer för GCP

• Sponsorns ansvar Prövarens ansvar
• Protokoll Nödvändiga tillstånd (EPN, LV)
• Val av prövare Säkerställa resurser/informera
• Säkerställa kvalifikationer Patientinformation
• Myndighetskrav Möjliggöra monitorering
• SOPAR Följa protokollet
• Monitorering Rapportera SAEs
• Hantera studieläkemedel
• Vara närvarande vid audits/
• inspektioner

OKFE 04 11 11
42
Principer för GCP

• Prövarens ansvar Arkivera
• Att samla in patientdata Studieprotokoll, och
  eventuellt
• Att fylla i CRF korrekt tillägg till protokoll
• Att arkivera CRF och källdata Ansökning och
  tillstånd från
• Etikprövningsnämnd
• Ansökning och tillstånd från LV
• Patientförteckning
• Patientens medgivande
• Journalhandlingar
• Läkemedelsjournaler
• CRF patientformulär
• 10 år

OKFE 04 11 11
43
Principer för GCP

• If you do It document It!
• If you document It do It!
• If It is not documented, It did not happen!

OKFE 04 11 11