A. LIENHART M. BEAUSSIER

1
A. LIENHARTM. BEAUSSIER
Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)
Département d'Anesthésie - Réanimation
Hôpital Saint-Antoine
PARIS
2
Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)
- Pharmacocinétique - Éléments de pharmacodynamie
3
Pharmacocinétique des AAI
- Description - Principaux déterminants -
Facteurs de variation - Réveil
4
Description
Pharmacocinétique des AAI
- - Principaux déterminants - Facteurs de
variation - Réveil
5
d'après Carpenter, Yasuda, Jones
Pharmacocinétique des AAI
FA/FI
Description
Description
N2O
1
Desflurane
0,8
Sévoflurane
Isoflurane
Enflurane
0,6
Halothane
0,4
0,2
Méthoxyflurane
0
120
90
60
30
0
Temps (min)
6
Comment décrire cette pharmacocinétique ?
Pharmacocinétique des AAI
. Pseudo-plateau. Constantes de Temps
7
Principaux déterminants
Pharmacocinétique des AAI
- Description - - Facteurs de variation -
Réveil
8
Constante de temps
V
.
Q
C
9
Exemple
C
.
Capacité V 8 l
Débit vecteur Q 2 l/min
8
V
?

4 min


.
2
Q
10
Exemple ? 4 min
C0
C
Pseudo-plateau au bout de 3 constantes de temps
11
De quoi dépendent les constantes de temps ?
Pharmacocinétique des AAI
12
Trois étapes
Pharmacocinétique des AAI
Pulmonaire
Circulatoire
Tissulaire
13
Pulmonaire
Pharmacocinétique des AAI
Trois étapes
Circulatoire
Tissulaire
14
Étape pulmonaire
Cinsp
Calv
.
Débit vecteur VA
Capacité CRF
.
? CRF / VA
- t / ?
Calv Cinsp (1 - e )

15
Conséquences
Léquilibre saccélère (? ) si .
Ventilation augmentée . avec CRF stable
Autolimitation en cas de surdosage (dépression
ventilatoire en VS)
16
Circulatoire
Pharmacocinétique des AAI
Trois étapes
Tissulaire
Pulmonaire
17
Étape circulatoire
Principe de Fick
La quantité d'agent anesthésique quittant
l'alvéole
.
.
(QT - Qsh ) x DAV
avec DAV (FA . ?s) - (Fv . ?s)
?s coefficient de solubilité dans le sang
18
Conséquences
.
. Si Q la concentration alvéolaire
. DAV est au maximun égal à ?s
Aggravation en cas de surdosage (défaillance
cardiaque)
19
Solubilité des agents anesthésiques




?

S








N O
0,47
2

Desflurane
0,42
Sévoflurane 0,69

Isoflurane
1,43
Enflurane
1,78
Halothane
2,4
Méthoxyflurane 13

20
Facteurs de solubilité d'un agent anesthésique
Dans le sang (Eger)
?S 99 ?E 1 ?H
21
Tissulaire
Pharmacocinétique des AAI
Trois étapes
Circulatoire
Pulmonaire
22
Étape tissulaire
Fa
Fv
.
Capacité Vtis x ?tis
Débit vecteur Qtis x ?s
.
? Vtis x ?tis / Qtis x ?s
23
Degré de vascularisation des organes
.
Rapports V / Q (d'après Mapleson)
tis
tis
.
Définition Dénomination Volume
Débit V / Q
-1

(l) (l.min ) (min)
.
V / Q lt 5 min TRV 6
4 1,5
.
V / Q lt 60 min TM 34
1,2 28
?
?
?
TG 12 0,3
47
tis
s
.
V / Q gt 60 min TPV 11
0,07 160
24
Solubilité des agents anesthésiques dans les
tissus
?tis / ?s
?s

TRV Muscle Graisse

N O
0,47 0,9 1,2
2,3
2
Desflurane 0,42 1,3 2,0
27
Sévoflurane 0,69 1,7 3,1
47
Isoflurane 1,43 1,6 2,9
45
Enflurane 1,78 1,8 1,7
36
Halothane 1,9 2,6 3,4
51
Méthoxyflurane 13 1,8
1,3 49
d'après Eger et Yasuda 1989
25
Conséquences
L'équilibre est d'autant plus rapide que
. le tissu considéré est richement vascularisé .
l'agent anesthésique est peu soluble dans
l'organisme
26
Compartiments sous N2O
Alvéole
100
Artère
Sang veineux mêlé
Compartiment musculaire
Saturation complète à 37 C
Compartiment graisseux
0
2 h
0
1 h
d'après Deriaz et Lienhart 1987
27
Conséquences
L'équilibre est d'autant plus rapide que
. Le tissu considéré est richement vascularisé .
l'agent anesthésique est peu soluble dans
l'organisme
28
Vitesse déquilibre
alvéole
N2O
100
cerveau
F / FI ()
Halothane
alvéole
50
cerveau
Temps (min)
0
0 5 10 15 30 45
60
d'après Deriaz et Lienhart 1987
29
De quoi dépend le pseudo-plateau ?
Pharmacocinétique des AAI
30
Niveau du pseudo-plateau
Variable de Niveau
Débit des entrées
Débit des sorties
De l'ordre de
De l'ordre de
.
.
V X F
I
A
?
F X Q X
s
I
31
Niveau dans la baignoire
De l'ordre de
.
V
A
.
Q X ?s
32
Niveau dans la baignoire
De l'ordre de
.
V
A
.
Q X ?s
33
Description de la pharmacocinétique des AAI
Analogie hydraulique
TRV
TG
CRF
TPV
Agent peu soluble
d'après Mapleson
34
Les trois étapes sont simultanées
Pharmacocinétique des AAI
Circulatoire
Pulmonaire
Tissulaire
35
Modélisation de la pharmacocinétique des AAI
.
.
QT . ?s . Fv ?s S Qtis . Ftis
.
.
.
(QT - Qsh) ?s . Fv
Qsh . ?s. Fv
Ftm
Ftrv
CRF
Ftg
. ?s . FA
Vsp .
Vtm.?tm
Vtg.?tg
FA
Vtrv.?trv
.
.
(QT- Qsh) ?s.FA
.
.
a CRF / VA
a Vtis.?tis / Qtis.?s
d'après Deriaz et Lienhart 1987
36
Résultat de la modélisation
alvéole
N2O
100
cerveau
F / FI ()
Halothane
alvéole
50
cerveau
Temps (min)
0
0 5 10 15 30 45
60
d'après Deriaz et Lienhart 1987
37
Pharmacocinétique des agents halogénés
- Fraction inspirée ? Fraction alvéolaire durant
toute l'anesthésie - Fraction alvéolaire
Fraction cérébrale notamment lorsque le
pseudo-plateau est atteint
38
Anesthésie par inhalation
Contrairement à l'anesthésie intraveineuse, la
concentration cérébrale d'anesthésique est
connue car . La technique fixe une
concentration . La concentration cérébrale est
rapidement proche de la concentration alvéolaire
39
Gasman
40
Pharmacocinétique calculée
FA / FI ()
N2O
100
Isoflurane
Enflurane
Halothane
50
Ether diéthylique
Méthoxyflurane
0
0 5 10 15 30
Temps (min)
d'après Deriaz 1985
41
Pharmacocinétique à l'induction
Rapport FA/FI chez l'homme
Protoxyde d'azote Isoflurane
Halothane
Temps (Munson) (Cromwell)
(Torri)
5 mn 81 2 52
3 38 2
15 mn 88 3 61
1 55 2
30 mn 94 2 68
3 60 2
60 mn 73
4 65 3

sem
42
Facteurs de variation
Pharmacocinétique des AAI
- Description - Principaux déterminants - -
Réveil
43
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque . La ventilation .
L'admission veineuse . Le circuit
44
Le débit cardiaque
Principaux facteurs de variation
. . La ventilation . L'admission veineuse .
Le circuit
45
Variations du débit cardiaque
100
3
9 l/min
3
FA/FI ()
3
N2O
6
9
6
9
50
Isoflurane
Halothane
Temps (min)
0
0 10 20 0 10 20
0 10 20 30
d'après Deriaz et Lienhart 1987
46
La ventilation
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque . . L'admission
veineuse . Le circuit
47
Variations de la ventilation
9
100
3 l/min
9
FA/FI ()
9
N2O
6
6
3
50
3
Isoflurane
Halothane
Temps (min)
0
0 10 20 0 10 20
0 10 20 30
d'après Deriaz et Lienhart 1987
48
L'admission veineuse
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque . La ventilation . . Le
circuit
49
Admission veineuse 50
Isoflurane
F / FI ()
Inspiré
100
Artère
50
Sang veineux mêlé
0
3
1
0
2
Temps (h)
50
Le circuit
Principaux facteurs de variation
. Le débit cardiaque . La ventilation .
L'admission veineuse .
51
Constantes de temps supplémentaires
Pharmacocinétique des AAI
Le circuit
.
Entrée du circuit Vcir / Vgf
.
Sortie du circuit Vcir / VA
52
Degré de fermeture du circuit
Isoflurane
F / Fgf ()
I
100
I
A
I
A
I
A
I Inspiré
A
A Alvéole
50
.
.
.
Vgf
Vgf
1
Vgf
1
.

.
I
Ouvert
2
.
2
VE
VE
VE
.
.
A
Vgf VO2
0
30
0
30
(min)
d'après Deriaz et Lienhart 1987
53
Effet du débit de gaz frais sur la concentration
inspirée
.
.
F

/

F


1



0
,
2

V

/

V
1
gf
gf
I
E
0,8
.
V
6 l / min
0,6
concentration inspirée (vol) après 30 min
E
F
1 vol
gf
0,4
F
/ F
0,66
A
I
0,2
0
12
10
8
6
4
2
0
débit de gaz frais ( l / min )
.
.
.
.
F
1/2 de F
pour V
V
/ 5
F
3/4 de F
pour V
0,6 x V
gf
gf
gf
gf
E
E
I
I
ici pour 6 / 5 soit 1,2 l / min
ici pour 3,6 l / min
54
Importance du rapport FA / FI
Rapport FA / FI
7
0,1
6
0,2
Méthoxyflurane
I
/ F
0,3
5

0,4
gf
4
0,5
Halothane
0,6
Isoflurane
3
Rapport F
0,7
2
0,8
Desflurane
0,9

1
1
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
.
.
Rapport VE / Vgf
Ouvert
Fermé
d'après Deriaz et Lienhart 1987
55
Circuit avec réinhalation ?
Oui mais au dessous d'un certain débit de gaz
frais la complexité augmente plus vite que les
économies Sauf pour les nouveaux agents peu
solubles
56
Réveil
Pharmacocinétique des AAI
- Description - Principaux déterminants -
Facteurs de variation -
57
Pharmacocinétique des AAI
Pharmacocinétique à l'arrêt de l'administration Ra
pport FA /FA0 chez l'Homme
Protoxyde
Isoflurane
Enflurane
Halothane
d'azote
Temps
5 min
9 2
23 2
28 3
45 2
15 min
2 1
13 2
16 2
33 4
30 min
1
8 1
11 2
27 2
60 min
9 1
23 2
58
Pharmacocinétique au réveil
Effet de la durée de lanesthésie en fonction de
lagent utilisé
()
N2O ? 0,47
Halothane ? 2,3
Méthoxyflurane ? 13
100
100
100
8
50
50
50
240
120
60
30
15
minutes danesthésie
0
0
0
0 40 80 120
0 40 80 120
0 40 80 120
Temps en minutes
daprès Eger
59
Pharmacocinétique des agents halogénés
Réveil
Avec les agents halogénés traditionnels, la durée
de l'anesthésie compte plus que lagent
anesthésique lui-même
60
Pharmacocinétique des agents halogénés
Réveil
La différence de cinétique des agents
halogénés ne joue pleinement qu'après les
anesthésies longues
61
Effet de la durée danesthésie sur le réveil
100
()
50
Isoflurane
4 h
Halothane
1/4 h
0
0 5 10 15 30 45
60
Temps (min)
daprès Lienhart et Deriaz 1987
62
Délai de réveil
Anesthésies de longue durée (étude randomisée)
Délai (min)
150
120
Isoflurane y 15,3 8,2x n 16 r 0,42
90
60
Desflurane y 33,3 - 1,1x n 15 r 0,08
30
0
2
3
4
5
6
7
8
Durée danesthésie (h)
daprès Beaussier 1998
63
Délai de réveil
Anesthésies de toutes durées (étude
observationnelle)
Délai (min)
120
Isoflurane
60
Desflurane
0
600
100
0
200
300
400
500
Durée danesthésie (min)
daprès Beaussier 2000
64
Le métabolisme ?
Pharmacocinétique des agents halogénés
65
affecte peu le réveil
Pharmacocinétique des agents halogénés
Le métabolisme
66
Pourcentage métabolisé ( sem)
Pharmacocinétique des agents halogénés
Isoflurane
0
Enflurane
8,5 1,0
Halothane
46,1 0,9
Méthoxyflurane
75,3 1,6
d'après Carpenter 1986
67
Conséquence de la liposolubilité
??
Gaz ou vapeurs à des concentrations possiblement
élevées
?
Puissance donc mélanges appauvris en
oxygène
??
Liposolubilité
Constante de temps maniabilité
?
??
Métabolisme risque toxique
Facilité de vaporisation  autolimitation
de la vaporisation
Puissance anesthésique risque d'hypoxie
Liposolubilité
Constante de temps pour pharmacocinétique
Métabolisme risque toxique
68
Éléments de pharmacodynamie
Les Agents Anesthésiques par Inhalation (AAI)
- Pharmacocinétique -
69
Puissance des AAI
MAC Minimum Alveolar Concentration CAM
Concentration Alvéolaire Minimale
Concentration pour laquelle 50 des patients
bougent à l incision
liée à la liposolubilité
en O2 pur chez un adulte jeune
0,75
halothane
1,2
isoflurane
MAC95 1,2 MAC MAC awake 0,3 MAC
70
Effets cardiovasculaires des AAI
HALOTHANE 1
ISOFLURANE 1,2
10
0
-10
-20
-30
FC
DC
RVS
PAM
-40
daprès Eger et Stevens
71
Effets cardiovasculaires des nouveaux AAH
Sévoflurane
à peu près identiques à lisoflurane
moins tachycardisant
moindre vasodilatation coronaire (sauf
collatérales)
Desflurane
à peu près identiques à l isoflurane
bonne conservation du DC (tachycardie gt à
isoflurane)
activation sympathique (origine centrale et
bronchique)
(concentrations élevées - variations rapides -
sujet jeune - pas de morphiniques)
effets coronaires isoflurane mais mécanisme
différent
Effets protecteurs myocardiques pour tous les
halogénés
72
Rieiz, Priebe
73
REVIEW
Anaesthesia 2002, 57, pages 338-347
Isoflurane and coronary heart disease
N. M. Agnew, S. H. Pennefather and G. N. Russel
  there is now ample evidence supporting the
use of isoflurane in preference to the other
anaesthetic agents in patients with coronary
heart disease 
74
Effets respiratoires des agents halogénés
64
volume courant (ml)
PaCO2 (mmHg)
400
60
56
ISOFLURANE
300
52
200
48
44
HALOTHANE
100
fréquence / min
ventilation (l/min)
8
40
7
35
6
30
5
25
4
20
3
15
1,0
1,2
1,4
1,6
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
1,8
2,0
concentration alvéolaire ()
daprès Fourcade et al.
75
Dépression de la réponse ventilatoire
l/min
l/min
40
20
sujet éveillé
sujet éveillé
30
15
20
10
isoflurane 0,1 MAC
isoflurane 1,1 MAC
10
5
isoflurane 1,1 MAC
PaCO2
PaO2
40
50
60
40
70
100
Réponse à lhypercapnie
Réponse à lhypoxie
76
Sundman E et al.
Pharyngeal function and airway protection during
subhypnotic concentrations of propofol,
isoflurane and sevoflurane Volunteers examined by
pharyngeal videoradiography and simultaneous
manometry
Anesthesiology 2001951125-1132
upper oesophageal sphincter amplitude (mm Hg)
pharyngeal dysfunction ()
propofol
300
60
isoflurane
sévoflurane
200
40
sévoflurane
isoflurane
100
20
propofol
0
0.25
0.5
0
0.25
0.5
fraction of MAC awake
fraction of MAC awake
77
Effets respiratoires des AAH

• dépression de la commande centrale
  (enregistrement phrénique)

• baisse de la contribution thoracique à la
  ventilation

• dépression de la réponse ventilatoire au CO2 et
  à O2

• inhibition de la vasoconstriction hypoxique
  (fortes concentrations)

intérêt des agents d élimination rapide pour le
réveil
78
Autres effets des AAH

• Réduction de la réponse pressive aux
  stimulations douloureuses

réduction de la transmission neurovégétative
intérêt pour le contrôle hémodynamique
MAC -BAR 1,3 MAC pour isof et desfl et 2,2 pour
sevo

• Vasodilatation cérébrale

Halothane gt Isoflurane Desflurane Sévoflurane
augmentation PIC gt avec halothane
réactivité au CO2 lt avec halothane

• Potentialisation de leffet des myorelaxants

• Hyperthermie maligne

79
Toxicité des nouveaux AAH
Sévoflurane et toxicité rénale
- toxicité du composé A
composé A vinyl ether formé par réaction avec
chaux sodée
sa toxicité rénale a été établie chez le rat
(b-lyase)
toxicité non démontrée chez lhomme (même en
circuit fermé)
- toxicité des ions fluorures ? (administration
longues chez l IR)
Desflurane et intoxication au CO
- production de CO par chaux sodée déshydratée
 monday morning  syndrome (débit O2 laissé le
WE)
Hépatites immunoallergiques
80
Conclusion

• L'anesthésie par inhalation connaît un regain
  d'actualité
• nouveaux agents délimination rapide
• maniabilité
• monitorage de la concentration au site effecteur
• potentialisation curares
• effets protecteurs (myocarde, cerveau)

remise à jour des connaissances
81
(No Transcript)
82
Constantes de temps
Circuit ouvert
?
viscères (6 / 4) X 1 (1-2 ?H ? ?S) 1,5
min
muscles (45 / 1,5) X (1 à 4) (3 ?H)
30 à 120 min
graisses (12 / 0,3 ) X (2 à 60) (35 ?H ) 1,5
à 48 heures
83
Pharmacocinétique des AAI

T Anesthésique
1/2

1. Poumon 0,10
min 1
2. Tis. Rich. Vasc. 4-5 min
10-20
3. Muscles 45-60
min 25-30

4. Graisses viscérales 5-6 heures
30-35
5. Tis. graisseux 35-40
heures 20-25
Carpenter, Eger et col. 1985
84
Uptake du N20
ml / min
800
400
200
100
50
d'après Severinghaus 1954
85
Anesthésie à l'halothane seul
Pharmacocinétique des agents halogénés
-1
-1
V
2
L.min
GF
V
8 L.min
A
MAC 0,75
MAC95 MAC 20 0,90
F
/ F
60 1,5
A
CIR
F
/ F
50 3
CIR
AFF
86
Solubilité comparée des nouveaux AAI
?
?
?
S E
H
Protoxyde d'azote 0,44
0,46 1,4
Desflurane 0,42
0,23 18,7
Sevoflurane 0,68
0,37 47,2
Isoflurane 1,4
0,61 97
87
Solubilité des agents anesthésiques dans les
tissus
d après Yasuda et Eger
DESF
SEVO
ISOF
HALO
Sang 0,42 0,68 1,46 2,54
Cerveau 1,3 1,7 1,6 1,9
Cœur 1,3 1,8 1,6 1,8
Muscle 2,0 3,1 2,9 3,4
Graisse 27 48 45 51
88
Valeurs mesurées
Débit de gaz frais (l/min)
11,1
5
,
0
3
,
1
1,2
Rapport FI / Fgf disoflurane
0,64
0,47
3
0
0
1
0
2
0
Temps (min)
89
Effet du débit de gaz frais sur la concentration
inspirée
1
F



1

v
o
l

g
f


0
,
8
0
,
6
Concentration inspirée disoflurane après 30 min
0
,
4
0,2
0
90
Métabolisme et solubilité
daprès Feingold et Holaday 1977
91
Les agents halogénés ont leffet d un
préconditionnementsur le myocarde soumis à
lischémie
contrôle
Ischémies brève
isoflurane
Iso IB
Ischémie 60 min
surface nécrosée ()
plt0.05
Cet effet sobserve si ischémie est faite 30 min
après arrêt de lisoflurane
40
30


20

10
Kersten et al. Anesthesiology 1997
cont
IB
I
I IB
I IB gly
92
Isoflurane et protection myocardique
Isoflurane
Patel et al. FASEB 2002
93
Mécanismes de leffet protecteur myocardique des
agents halogénés

• Réduction de la MvO2

• Effet inhibiteur calcique

Jianzhong et al. Am J Physiol 2001

• Activation des canaux potassiques ATP dép

Kersten et al. Anesthesiology 1997, Hanouz et al.
Anesthesiology 2002

• Activation des récepteurs Adénosine Type A1

Kersten et al. Anesthesiology 1997

• Activation des canaux potassiques mitochondriaux

Zaugg et al. Anesthesiology 2002

• Préservation des stocks cellulaires d ATP

Tanguay et al. J Cardiovasc Pharm 1991

• Production de radicaux libres dans la
  mitochondrie

Müllenheim et al. Anesthesiology 2002
94
Réveil chez le patient obèse (1)
Desflurane
Isoflurane
Propofol TCI
plt.05
durée anesth (min)
165 39
149 19
174 40
poids (kg)
129 23
132 19
120 16
alfentanil (ng/ml) à arrêt
32 2
32 1
33 2
49 5
50 4
50 6
BIS à arrêt
4,2 1,3
10,3 4,9
10,7 6,9
ouverture des yeux (min)
5,6 1,4
12,2 6
13,2 7,6
extubation (min)
6 1,8
14 7
14,6 8,7
donner nom (min)
daprès Juvin Ph Anesth Analg 2000
95
Réveil chez le patient obèse (2)

• Score de sédation OAAS (0 endormi - 4 bien
  éveillé)

120 min après arrêt anesthésie, nombre de
patients à 4
DESF 6/12 ISOF 1/11 PROP 4/11

• Score de SpO2 lt 95 à larrivée en SSPI

DESF 0/12 ISOF 5/11 PROP 5/11

• Score de mobilité (0 aucun mouvement - 4
  normal)

DESF 3 2-4 ISOF 1 0-3 PROP
1 0-3
daprès Juvin et al. Anesth Analg 2000
96
Effet de la durée danesthésie sur le réveil
100
()
80
60
40
Isoflurane 3 h
20
Isoflurane 1/2 h
Desflurane 3 h
Desflurane 1/2 h
0
10
15
- 5
5
0
Temps après la fin danesthésie (min)
97
Réveil après 120 min danesthésie
()
100
N2O
10
Halothane
Isoflurane
1
Desflurane
0,1
Temps après la fin danesthésie (min)
daprès Yasuda, 1991