Molekulaarmeditsiin -NEFROLOOGIA -2

1
Molekulaarmeditsiin -NEFROLOOGIA -2

• Merike Luman Põhja Eesti Regionaalhaigla
• Dialüüsi ja nefroloogia osakond

2
(No Transcript)
3
Neerude anatoomia

• 2 neeru, kokku 300g, 10-12cm
• Retroperitoneaalselt
• Koor (cortex)
• säsi (medulla) püramiidid neerukarikas
  neeruvaagen
• Neeru funktsionaalne ühik- nefron kummaski
  neerus 1 miljon koosneb - päsmake e. glomeerulus
  ja tubulus e. neerutoruke
• Neerutoruke proksimaalne toruke, Henle ling,
  distaalne toruke

4
NEERUDE EHITUS
5
Neerupäsmake e. glomeerulus
6
Neeruhaiguste klassifikatsioon

• Päsmakese haigused
• Esmased päsmakese haigused glomerulonefriidid jt
• Teisesed päsmakese kahjustused- süsteemsete
  haiguste puhul jt.
• Tubulointerstitsiaalse osa haigused
• Ravimitest, toksiinidest jt.

7
Tubulointerstitsiaalsed haigused

• Põhjused
• Toksiinid Eksogeensed (analgeetikumid,
  antibiootikumid jt) metaboolsed toksiinid
  (kusihappe ka kaltsiumi liiast tingitud
  kahjustused)
• Kasvajad lümfoom, leukeemia jt.
• Immuunhäired amüloidoos, äratõukereaktsioon
• Vaskulaarsed häired
• Pärilikud neeruhaigused alporti sündroom,
  medullaarne tsüstiline haigus, polütsüstiline
  neeruhaigus
• Infektsioossed kahjustused püelonefriit
• Muud- krooniline kusetrakti sulgus,
  radiatsiooninefriit

8
Äge püelonefriit

• Bakteriaalne infektsioon kuseteedes
• Kl.pilt palavik, lihaspinge ja valu seljas
  neeru pk-s, bakteriuuria
• Kortikaalsed abstsessid ümbritsetud hüpereemiaga,
  säsi pk-s abstsessid, mis koonduvad papillidel
• Krooniline kulg neerude armistumine,
  neerupuudulikkus

9
Äge interstitsiaalne nefriit

• Põletikurakkude ( T-rakud, monotsüüdid)
  infiltratsioon interstitsiaalsesse ruumi
  (päsmakesi haaramata)
• Interstitsiaalne turse, põletikurakkude
  infiltraadid lükkavad tuubulid üksteisest eemale,
  tuubulite basaalmembraanid rebenevad
• Krooniline interstitsiaalne nefriit - rakuline
  infiltraat asendub interstitsiaalse fibroosiga

10
Tuberkuloosne püelonefriit

• Valge kaseoosne materjal neeruvaagnas koore ja
  säsiosa lagunemine
• Neerude mass väheneb
• Kaseoosne mass kaltsifitseerub
• Miliaarne tuberkuloos neerudes väiksed
  tuberkuloossed granuloomid

11
Analgeetikumidest nefropaatia

• Fenatsetiin, mittesteroidsed põletikuvastased
  ravimid (ibuprofeen, diklofenac)
• Papillaarnekroos

12
NEERUDE EHITUS
13
Metaboolsetest häiretest

• Kusihappe nefropaatia kusihappe kuhjumisel
  verre
• Liigne puriinide sisaldus toidus, mis
  metaboliseerudes annab kusihappe
• Kusihappe produktsioon endogeenselt
  kaasasündinud metabolismi defekt, leukeemia
• Kusihappe kristallid sadenevad neeru
  kogumistorukestes, tekib põletik,
  tuubilikahjustus ja armistumine

14
Metaboolsetest häiretest

• Nefrokaltsinoos põhjuseks hüperkaltseemia
• Ca absorbtsiooni tõusust D vit liig
• Ca vabanemise kiirenemine luudest - kasvajad
• Kaltsifikatsioon tuubuli basaalmembraanis,
  tuubuli kahjustus ja fibroos

15
Metaboolsetest häiretest

• Müeloom
• Bence Jonesi valgu ladestumine tuubulites,
  tuubulite sulgus.
• Päsmakestes areneb amüloid
• Hüperkaltseemia korral areneb nefrokaltsinoos

16
Alporti sündroom

• X- dominantne pärilik haigus
• Neerudes glomerulaarse basaalmembraani
  struktuursed muutused
• Kõrgete toonide sensoneuraalne kuulmise langus,
  bilateraalne, võimalik kurtuse teke
• Silma muutused läätse ja reetina muutused 15
  40 haigetest

17
Alporti sündroom

• NEER
• Basaalmembraan koosneb peamiselt tüüp 4
  kollageenist
• Tüüp 4 kollageeni alfa- 5 ahela defekt
• Vastava geeni COL4A5 mutatsioon
• Geeni mutatsiooni 1/5000-1/10 000, haigus
  aladiagnoositud

18
Alporti sündroom

• Diagnoositakse imikueas või varajases lapseeas,
  vahel täiskasvanult
• Mikrohematuuria, makrohematuuria (50-60)
• Proteinuuria, nefrootiline sündroom - 40
  (poistel, gt10a. vanuses)
• Hüpertensioon halb prognostiline näitaja

19
Alporti sündroom

• Morfoloogia
• Glomerulaarsed muutused algstaadiumis
  valgusmikroskoopia normaalne, hiljem mesangiaalse
  maatriksi proliferatsioon, kapilaarlingude
  paksenemine, fokaal-segmentaarne
  glomeruloskleroos
• Tubulointerstitsiaalsed muutused tekivad haiguse
  algstaadiumis
• Immuunofluorestsents - negatiivne

20
Alporti sündroom

• Elektronmikroskoopia - spetsiifiline
• Glomerulaarse basaalmembraani ebaühtlane
  paksenemine
• Lamina densa kahestumine
• Podotsüütide hüpertroofia

21
Alporti sündroom

• Mehed 90 terminaalne neerupuudulikkus enne 40
  eluaastat
• Naised aeglasem progressioon, 12 enne 40 a.
  neerupuudulikkus
• Neerukahjustus ja kuulmislangus esinevad reeglina
  koos
• Silmakahjustuse korral ka neerukahjustuse
  süvenemine kiirem

22
Alporti sündroom

• Ravi Spets ravi ei ole
• AKE inhibiitorid proteinuuria korral
• Tsüklosporiin
• Lõppstaadiumis neerupuudulikkuse korral
  neeruasendusravi (dialüüs, neerusiirdamine)
• 1- 15 erinevaid glomerulaarsete kahjustuste
  taasteke siirdatud neerus (anti- GBM nefriit jt,)
  siiriku äratõuke reaktsioon

23
Alporti sündroomi variandid
Kliiniline esinemine Defektne alfa(IV) ahel Mutantne geen Kromosoom
X, sensoneu- raalne kuulmise kaotus/- Alfa 5 COL4A5 Xq22
X, difuusse leiomüomatoosiga (söögitoru) Alfa5 ja 6 COL4A5 ja COL4A6 Xq22
Autosomaal retsessiivne Alfa 3, 4 COL4A3 COL4A4 2q35-q37 2q35-q37
Autosomaal dominantne Alfa3 või 4 COL4A3/A4 2q35-q37
24
Pärilikud neeruhaigused

• Tsüstilised neeruhaigused
• Autosomaal-dominantne polütsüstiline neeruhaigus
  1, 2
• Autosomaal-retsessiivne polütsüstiline
  neeruhaigus
• Nefronoftiis
• Glomerulotsüstiline neeruhaigus
• Bardet-Biedl tüüpi tsüstiline haigus

25
Autosomaal- dominantne polütsüstoos

• Esinemine 1/500 1/10000, 5-8 lõpp-staadiumi
  neerupuudulikkuse haigetest
• Geen
• PKD 1 - 85-95, kromosoom 16p13.3, proteiin -
  polütsüstiin
• PKD 2 5-15, kromosoom 4q21-q23, proteiin -
  polütsüstiin 2
• PKD 3 ? harva

26
Autosomaal- dominantne polütsüstoos

• NEER tsüstid moodustuvad kõigist nefroni
  osadest, suured gt 1cm, suurenevad elu jooksul,
  bilateraalne kahjustus
• NEERUVÄLINE Maksa tsüstid (40), harva pankrease
  tsüstid, intrakraniaalsed aneurüsmid (8), aordi
  aneurüsm, südameklappide anomaaliad (mitraalklapi
  prolaps), soole divertikuloos

27
Autosomaal- dominantne polütsüstoos
28
Autosomal- dominantne polütsüstoos

• Diagnoos
• Suured palpeeritavad neerud
• Ultraheli
• Harva riskipatsientide skriinimiseks - KT, MRT
• Oluline laste skriinimine, varajane tüsistuste
  ravi RR, dieet neerupuudlikkuse algstaadiumis

29
Autosomal- dominantne polütsüstoos

• Kliiniline kulg
• Avaldub harva lapseeas, tavaliselt 30-40-50
  aastaselt
• Valusündroom
• Korduvad infektsioonid
• Hematuuria
• Hüpertensioon (sagedamini PKD1)
• Neerukivid 20-l (50 asümptomaatiline)
• Neerupuudulikkus - 50 tekib lõpp-staadiumi
  neerupuudulikkus 60-ndaks eluaastaks

30
Autosomal- dominantne polütsüstoos

• Ravi
• Infektsioonide ravi
• Hüpertensiooni ravi
• Neeruasendusravi dialüüs, siirdamine - head
  tulemused
• Spets. ravi puudub

31
Autosomal retsessiivne polütsüstoos

• Esinemine 1/6000 1/40000
• Kromosoom 6p21.1-p12
• Ilmneb väikelapseeas ja lapseeas, harva varajases
  täiskasvanueas
• Neer kas normaalse suurusega või veidi suurem,
  bilateraalne kahjustus, neer käsnja struktuuriga,
  puudub vahe korteksi ja medulla vahel

32
Autosomal retsessiivne polütsüstoos

• Neer kogumistorukeste ektaasia, tsüstid
  pärinevad kogumistorukestest, proksimaalsete
  tuubulite tsüstid, ei ole glomerulaarseid tsüste
• Neeruvälised maksa fibroos, portaalhüpertensioon,
  hüpertensioon, kopsude hüpoplaasia

33
NEERUDE EHITUS
34
Autosomal retsessiivne polütsüstoos

• Kliiniline pilt
• Suuremad palpeeritavad neerud väikelapseeas,
  hiljem enam mitte
• Hüpertensioon
• Sagedased uroinfektsioonid
• Uriini kontsentratsioonivõime langus,
  neerufunktsiooni langus

35
Autosomal retsessiivne polütsüstoos

• Diagnoos
• Ultraheli väikelapseeas neerud suuremad,
  hüperehhogeenne medulla, hulgaliste väikeste
  tsüstidega lt 15mm. Vanemas eas neerude suurus
  norm., hüperehhogeenne, korteksi ja säsi vaheline
  piir kaob
• KT KA ga tuubulite dilatatsioon nähtav
  kiirguvana papillide poolt

36
Äge neerupuudulikkus

• Järsk tundide või päevade jooksul tekkiv neerude
  funktsiooni langus, mille tagajärjel tekib
  lämmastiku ainevahetuse produktide,
  happe-leelistasakaalu ja vee ning eletrolüütide
  häire.

37
Neerude funktsioonivõime

• Hinnatakse kliirensimeetodil
• Kliirensi ehk neerude puhastusvõime koefitsiendi
  väärtusega väljendatakse vereplasma hulka, mida
  neerud puhastavad ühe minuti vältel uuritavast
  ainest
• Cockroft-Gault
• Crea kliirens(ml/min)
• (140-vanus) x
  kaal(kg) X(0,85N)
• 0,810 x
  S-crea(mkmol/l)

38
Ägeda neerupuudulikkuse põhjused

• PRERENAALSED
• -Veremahu absoluutne vähenemine
• - Ringleva veremahu vähenemine
• - Perifeerne vasodilatatsioon
• - Neerude vasokonstriktsioon
• - Vere hüperviskoossus
• - Neeruarteri oklusioon
• RENAALSED
• - Glomeruli kahjustus
• - Vaskulaarne kahjustus
• - Äge tubulaarne nekroos
• - Interstitsiaalne nefriit
• POSTRENAALSED

39
Prerenaalne äge neerupuudulikkus

• Intravaskulaarse mahu vähenemine
• Verekaotus, oksendamine, kõhulahtisus, renaalsed
  kaod -haigused, diureetikumid, kolmanda ruumi
  kaod püsiva surve sündroom, hüpoalbumineemia
  
• Südame minutimahu vähenemine
• Südamehaigused, kopsuembol
• Süsteemne vasodilatatsioon ravimitest, sepsis,
  maksapuudulikkus, anafülaksia

40
Prerenaalne äge neerupuudulikkus

• Renaalne vasokonstriktsioon
• Noradrenaliin, maksahaigused, hüperkaltseemia
• Ravimid, mis kahjsutavad glomerulaarfiltratsiooni
  kiiruse autoregulatsiooni

41
Renaalne äge puudulikkus

• 90 juhtudest tuubulite kahjustus isheemia või
  toksiliste ainete toimel
• Äge tubulaarnekroos (ÄTN)
• Nefrotoksiline ÄTN ravimitest ja mürkidest
• Isheemiline ÄTN

42
Renaalne äge puudulikkus

• Nefrotoksiline äge tubulaarnekroos (ÄTN)
• Endogeensed nefrotoksiinid Crush sündroom,
  hemolüüs
• lihaskahjustuse korral tekkiv müoglobinuuria
• hemolüüsi korral tekkiv hemoglobinuuria
• Hemo ja müoglobiin seovad NO-d, millega häirub
  tasakaal veresooni ahendavate ja laiendavate
  faktorite
• Hemo ja müoglobiinist vabanev ferrihemaat on
  tubulaarste transpordiprotsesside inhibiitor

43
Renaalne äge puudulikkus

• Eksogeensed nefrotoksiinid
• Ravimid
• Radiokontrastained, tsüklosporiin intrarenaalse
  vasokonstriktsiooni teke
• Aminoglükosiidid filtreeruvad läbi päsmakese ja
  akumuleeruvad proksimaalsetes tuubulites
• MSPVR pärsivad prostaglandiinide sünteesi
  piiravad neeruveresoonte laienemisvõimalusi
• Mürgid
• Etüleenglükool

44
ÄNP patofüsioloogia

NEERU ISHEEMIA
HÜPOKSILINE RAKU KAHJUSTUS
ENDOTELIAALRAKK
TUUBULI EPITEELI RAKK
? RBF
? FK
TAGASIRESORPTSIOON
OBSTRUKTSIOON
FILTRATSIOONI LANGUS
? GLOMERULAARFILTRATSIOONI KIIRUSE ?
45
ÄNP patofüsioloogia

• Vaskulaarne komponent - Reniin-angiotensiin
  mehhanismil - Neurohumoraalsetel mediaatoritel,
• mis mõjutavad neerusisest hemodünaamikat
• VASOKONSRIKTORID VASODILATAATORID
• Angiotensiin II Prostaglandiinid
• Norepinefriin Atsetüülkoliin
• Tromboksaan Bradükiniin
• Leukotrieenid D4 ,C4 Lämmastikoksiid
• Endoteliin 1 Koja natriureetiline
  peptiid
• Trombotsüüte aktiveeriv faktor

46
Äge neerupuudulikkus

• - Elektrolüüdid veebilanss- pH
• - Kardiovaskulaarsed probleemid
• Kopsuturse, hüpertoonia, ureemiline
  perikardiit, pleuriit
• - Neuroloogilised komplikatsioonid
• Ureemiline entsefalopaatia, krambid
• - Trombotsüütide funktsiooni langus
• - Seedetrakti funktsiooni häired ja haavandid
• - Alatoitlus

47
ÄNP ravi

• Vajadusel neerufunktsiooni asendamine
• Neerudel hea regeneratsiooni võime, tuubulite
  epiteel võib regenereeruda ja taastuda täielikult

48
(No Transcript)
49
KROONILISE NEERUKAHJUSTUSE (KNK) KLASSIFIKATSIOON KROONILISE NEERUKAHJUSTUSE (KNK) KLASSIFIKATSIOON KROONILISE NEERUKAHJUSTUSE (KNK) KLASSIFIKATSIOON KROONILISE NEERUKAHJUSTUSE (KNK) KLASSIFIKATSIOON
Staadium Kirjeldus GFR, ml/min Tegevus
0 Riskigrupp 90 Skriinimine, riskitegurite vähendamine
I Neerukahjustus norm. või ? GFR 90 Diagnoos ja ravi, kaasuvate seisundite ravi, progresseerumise aeglustamine
II Kerge GFR ? 60 89 Progresseerumise hindamine
III Mõõdukas GFR ? 30 59 Tüsistuste tuvastamine ja ravi
IV Raske GFR ? 15 29 Ettevalmistus neeruasendusraviks
V Neerupuudulikkus lt 15 Neeruasendusravi
50
Kroonilise neerupuudulikkuse (KNP) põhjused

• diabeetiline nefropaatia 40
• hüpertensioon 27
• glomerulonefriit 13
• pärilikud nefropaatiad lt 10
• polütsüstiline neeruhaigus
• obstruktiivne nefropaatia
• interstitsiaalne nefriit

51
KNP etioloogia ja patogenees

• Suhkurtõbi e. diabeet
• Diabeetilise vaskulaarhaiguse komplikatsioonid
  ateroskleroos arterites, hüaliinne
  arterioloskleroos aferentsetes arterioolides
• Diabeetiline päsmakese kahjustus
  hüperglükeemiast tingitud basaalmembraani
  kahjustus ja suurenenud läbitavus valkudele
• Suurenenud vastuvõtlikkus infekstioonidele ja
  papillaarnekroosile

52
KNP etioloogia ja patogenees

• Hüpertensioon
• Nefronite kahjustus kõrge hüdraulilise rõhu tõttu
  
• Nefronite kahjustus nefroskleroosi kujunemise
  tõttu
• Glomerulonefriit
• Päsmakese kapillaari põletik
• Immuunkomplekskahjustus

53
KNP

• Progresseeruv nefronite ja parenhüümi hävimine
  neerufunktsiooni häirumine GFK vähenemine
• Neeru kompensatoorsed reaktsioonid nt.
  kahjustamata nefronite hüperfunktsioon

54
Neerupuudulikkuse progresseerumise mehhanismid

• Päsmakese progresseeruv kahjustus
• Päsmakese hüpertroofia suurendab kapillaariseina
  pinget ja vähendab vistseraalsete epiteelirakkude
  võimalust kontrollida ainete liikumist kapillaari
  ja Bowmani kapsli luumeni vahel
• Hüpertensiooni kahjulik mõju
• Süsteemse rõhu tõusu kandumine nefronisse
  kahjustades päsmakest ja põhjustades skleroosi

55
Neerupuudulikkuse progresseerumise mehhanismid

• Hüperlipideemia - rasvaltilgad ladestuvad
  sklerootilistes päsmakestes
• Päsmakese kapillaari tromboos mikrotrombide
  teke kapillaaris, mida vallandab endoteeli
  kahjustus

56
Neerupuudulikkuse progresseerumise mehhanismid

• Tuubulikahjustuse progresseerumine
• Tuubulisse filtreerunud valgu toksilisus valke
  lagundavate lüsosoomide ülekoormatus ja vabanevad
  ensüümid kahjustavad tubulointerstitsiaalseid
  struktuure
• Põletikumediaatorite toimest tingitud kahjustus
  makrofaagid ja lümfotsüüdid tsütotoksilise
  toimega
• Neerukoe sidekoestumine fibrinogeneesi
  soodustavate tsütokiinide, kasvufaktorite,
  vasoaktiivsete ainete aktivatsioon
  ekstratsellulaarse maatriksi kuhjumine.

57
KNP sümptoomid

• Väsimus, nõrkus, hallikas - kahvatu nahk
• Kõrgenenud vererõhk
• Tursed, oliguuria, anuuria
• Aneemia
• Iiveldus,oksendamine, naha sügelemine
• Atsidoos, atsidootiline hingamine
• Teadvuse häired

58
KNP progresserumist ennetav ravi

• Põhihaiguse ravi
• diabeet, GN, kr. püelonefriit, jm.
• Kuseteede ja muude infektsioonide õigeaegne ja
  adekvaatne ravi
• Toksiliste ainete ja ravimite vältimine
• Riskitegurite kõrvaldamine suitsetamine,
  adipoossus, vähene füüsiline aktiivsus, jm.
• Madala valgusisaldusega dieet (1-0.8 g/kg)

59
KNP progresserumist ennetav ravi

• Hüpertensiooni ravi
• Ateroskleroosi progresseerumist aeglustav ravi
• Kaltsiumi ja fosfori ainevahetuse korrigeerimine
  dieet, Ca-preparaadid, Pi-siduvad vahendid,
  kaltsitriool
• Hüperlipideemia korrektsioon dieet, statiinid
• Aneemia ravi Rauapreparaadid, Erütropoetiin

60
Neeruasendusravi

• Dialüüs
•   - Hemodialüüs
• - Peritoneaaldialüüs
• CAPD
• APD
•  Transplantatsioon
• - Kadaveerne doonor
•   - Elusdoonor

61
Hemodialüüs
62
(No Transcript)
63
(No Transcript)
64
(No Transcript)
65
(No Transcript)
66
Peritoneaaldialüüs
67
Peritoneaaldialüüs
68
Peritoneaaldialüüsi masin
69
Neerusiirdamine
70