M AFKIR

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Hépatites fulminantes

• M AFKIR
• DESC réanimation médicale
• Lyon janvier 2010

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• Urgence
• mortalité spontanée sans transplantation 80 à 85
  .

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Définitions

• Hépatite aigue sévère TP lt 50 ou INR gt 1,7
• Hépatite fulminante délai ictère -
  encéphalopathie hépatique lt 15 jours
• Hépatite subfulminante délai ictère
  -encéphalopathie entre 15 jours et 3 mois.
• Bernuau J et al . Fulminant and subfulminant
  liver failure definitions and causes. Semin
  Liver Dis 1986697-106.
• Dans la littérature anglo-saxonne pas de
  consensus
• Acute liver failure HF et HSF (sub acute liver
  failure )
• early acute liver insufficiency insuffisance
  hépatique aigue sévère

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• Lencéphalopathie hépatique est classée en
  plusieurs grades
• grade 1 ralentissement idéomoteur
• grade 2 flapping
• grade 3 confusion
• grade 4 coma
• La sévérité du coma est classée en quatre stades
  
• stade 1 réactif à la stimulation vocale
• stade 2 absence de réactivité aux stimuli
  vocaux mais réactions adaptées aux stimuli
  nociceptifs
• stade 3 absence de réactions aux stimuli vocaux
  et réponse non adaptée aux stimuli nociceptifs
• stade 4 mort encéphalique

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EPIDEMIOLOGIE

• Absence de registre en France et en Europe
• registre nord-américain 10 dernières années
• 200 cas /an , 6 de mortalité dorigine
  hépatique
• Lee WM et al Acute liver failureSummary of a
  workshop. Hepatology 2008

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Principales évolutions observées des 20 dernières
années en France

• globale de lincidence des insuffisances
  hépatiques aiguës graves
• de lincidence des hépatites fulminantes B
• de la proportion des réactivations des
  hépatite chronique B
• de la proportion représentée par
  lintoxication par le paracétamol
• Disparition des insuffisances hépatiques aiguës
  secondaires à lhalothane
• Apparition des cas dhépatite fulminante E
  autochtones
• DURAND Hépato-gastro  2009

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Circonstances de découverte

• Asthénie suivie dun ictère et une détérioration
  progressive et rapide des fonctions supérieures.
• Circonstance étiologique intoxication au
  paracétamol
• Complications défaillance multiviscérale
  dinstallation rapide.

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Complications

• Neurologiques Œdème cérébral , engagement
  cérébral
• première cause de décès
• Signes cliniques bradycardie, HTA,
  hyperventilation, anomalies du reflexe
  pupillaire( tardifs)

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• Insuffisance rénale oligonaurique
• Multifactorielle NTA , sd hépatorénal ,
  toxicité médicamenteuse ( paracétamol)
• Créatininémie plus fiable que la valeur de lurée
  ( défaut de synthèse).
• Complications pulmonaires
• Infectieuse
• Œdème pulmonaire hémodynamique
• SDRA
• Complications cardiovasculaires
• Syndrome hyperkinétique avec éffondrement des RVS

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• Complications infectieuses
• diminution de la synthèse du complémént
  ,altération de la phagocytose.
• Fièvre et hyperleucocytose inconstantes.
• Infections bactériennes plus fréquentes 80
• Prédominance des BG les 2 premières semaines
• Complications métaboliques
• Hypoglycémie surveillance rapprochée de la
  glycémie
• Hypophosphorémie, hypomagnésemie , hyponatrémie,
  hypokaliémie ,hypocalcémie.

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Etiologies

• intoxication au paracétamol
• La plus fréquente
• Classiquement dose toxique 150mg/kg
• mais aussi des doses moindres (4 g/j à 6 g/j )
  et répétée s pendant plusieurs jours consécutifs
• principaux facteurs favorisant lhépatotoxicité
  du paracétamol
• le jeûne, la dénutrition,
• une consommation excessive dalcool
• la prise de médicaments inducteurs enzymatiques
  ou ayant une toxicité hépatique directe
• Intervalle libre de quelques heures
• Les transaminases augmentent vers la 12ème heure,
  pic maximal et lIHA vers le 3ème jour
• Insuffisance rénale aigue associée (NTA,
  fonctionnelle)

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(No Transcript)
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Bilan étiologique

• Bilan de première intention
• Virus
• IgM VHA
• IgM HBc, AgHBs
• Médicaments ou toxiques
• Dosage sanguin et urinaire des principaux
  toxiques
• Paracétamolémie
• Amphétamines
• Cocaïne
• Autre si orientation à linterrogatoire
• Échographie hépatique
• Hépatopathie chronique sous-jacente
• Veines sus-hépatiques
• Numération formule sanguine plus plaquettes
• Électrocardiogramme, échocardiographie (selon le
  contexte clinique )

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• Bilan de seconde intention
• Virus rares
• IgM VHE, PCR VHE
• IgM HSV 1 et 2, PCR HSV 1 et 2
• PCR Parvovirus B19 (foie et sang)
• IgM VZV, PCR VZV
• Maladie auto-immune
• Gammaglobuline
• Anticorps anti-tissus
• Anticorps antinucléaires, antimuscle lisse,
• anti-LKM1,
• Métabolisme du cuivre
• Cuprémie, cuprurie, ceruloplasmine
• Détermination génétique du gène ATP7B
• Biopsie hépatique par voie transjugulaire

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Prise en charge thérapeutique

• Transplantation hépatique traitement de
  référence
• Quand ?
• Compromis optimal entre deux extrêmes
• Transplanter par excès
  décès en liste dattente
• ? identifier les malades ayant un pronostic
  défavorable avec un traitement médical à un stade
  suffisamment précoce pour avoir le temps
  dobtenir un greffon compatible
• Survie après transplantation à 1 an et 5 ans est
  respectivement de 69 et 63 ( 83 et 72 pour les
  maladies chroniques du foie)
• 
  
  (registre européen de TH)

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Critères de Clichy-Beaujon Critères du Kings College
Confusion ou coma (encéphalopathie hépatique grade 3 ou 4) Et Facteur V lt 20 si âge lt 30 ans Ou Facteur V lt 30 si âge gt 30 ans Hépatite fulminante au paracétamol pH artériel lt 7,3 après remplissage ou Lactate gt 3 mmol/l ou Les critères suivants Encéphalopathie grade 3 ou 4 Créatinine gt 300 mol/l INR gt 6,5 Hépatite fulminante non liée au paracétamol INR gt 6,5 ou 3 des critères suivants Étiologie de mauvais pronostic hépatite non A, non B, hépatite médicamenteuse Âge lt 10 ans ou gt 40 ans Délai ictère-encéphalopathie gt 7 jours Bilirubine gt 300 mol/l INR gt 3,5

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Prise en charge thérapeutique transplantation
hépatique

• Contre-indications absolues
• Sepsis non contrôlé
• Acidose métabolique non corrigeable
• défaillance multiviscérale
• Hypotension réfractaire et une pression de
  perfusion cérébrale constamment inférieure à 40
  mmHg.
• Contre-indications relatives
• Thrombose de la veine porte ou mésentérique.

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Prise en charge thérapeutique transplantation
hépatique

• 2 techniques
• Transplantation hépatique orthotopique.
• Transplantation hépatique auxiliaire greffon
  partiel (lobe droit en général)
• Survie moindre que la TH orthotopique 52 et 49
  à 1 an et 5 ans respectivement ( registre
  européen de TH)
• Critères de sélection habituellement retenus pour
  réaliser une transplantation auxiliaire
• Insuffisance hépatique aiguë avec un fort
  potentiel de régénération
• (hépatite au paracétamol, hépatite
  médicamenteuse de mécanisme toxique, hépatite
  aiguë A, hépatite aiguë B, stéatose
  microvésiculaire)
• Absence de maladie chronique du foie sous jacente
• Age du receveur inférieur à 50 ans
• défaillances viscérales controlables.
• Greffon de qualité optimale

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Prise en charge thérapeutique Traitement des
complications

• Œdème cérébral
• Quel monitorage ?
• Mesure de la PIC controversé
• Intéressant chez les patients à haut risque
  encéphalopathie grade III et IV avec
  hyperammoniémie gt 150 mmol/l surtout chez les
  patients en attente de transplantation.
• Capteur épidural , parait le choix le plus
  approprié , moins précis
• Murugan Raghavan Neurocrit. Care
  200604179189
• Le Doppler transcrânien, méthode non invasive
  prédominance de lhypoperfusion cérébrale , IP gt
  1,6 mauvais pronostic .
• SVJO2

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• Thérapeutiques préventives non spécifiques
  tète à 30 , sédation ,ventilation
• Osmothérapie ( mannitol , SSH)
• hypothermie modérée 32 -33 C Dayton and al
  review Intensive Care Med 2009
• Indométhacine diminue la pic sans altérer la
  perfusion ou le métabolisme cérébral .
  traitement de sauvetage pour les HTIC
  incontrolées. Tofteng F J Cereb
  Blood Flow Metab 2004
• phénytoine diminuerait la fréquence des crises
  convulsives infra cliniques

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Murugan Raghavan Neurocrit. Care 200604179189
22
Prise en charge thérapeutique Traitement des
complications

• Correction des désordres métaboliques.
• Nutrition entérale si possible
• Antibioprophylaxie encéphalopathie grade II ,
  incidence moindre dinfection , pas de
  différence en terme de survie
• 
  Rolando
  N et al. Hepatology 199317196201.
• décontamination digestive pas de bénéfice
• Rolando N Liver Transpl Surg. 1996
  Jan2(1)8-13.
• Instabilité hémodynamique privilégier les
  colloïdes ( albumine ) , vasopresseurs en cas de
  non réponse.
• EER HDFVVC diminue lœdème cérébral

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Prise en charge thérapeutique Place de
la N-acetylcystéine

• Dans lintoxication au paracétamol
• Traitement de première intention
• Contribue à restaurer les réserves hépatiques de
  glutathion et à limiter les effets délétères des
  métabolites réactifs du paracétamol.
• dautant plus efficace quelle est débutée
  précocement ( 8 à 24h ) . Toutefois,
• son administration reste justifiée même après
  24h .
• traitement prolongé ( 72h ) avec des doses élevée
  interfère avec les fonctions normales du
  métabolisme hépatique et empêche la régénération
  hépatique Yang R Prolonged treatment with
  N-acetylcystine delays liver recovery from
  acetaminophen hepatotoxicity. Crit Care.
  200913(2)

24
Intravenous N-acetylcysteine improves
transplant-free survival in early
stagenon-acetaminophen acute liver failure Lee
WM et al Gastroenterology. 2009
Sep137(3)856-64

• Etude prospective ,randomisée , en double aveugle
• multicentrique 24 centres US , entre 1998 et
  2006
• 173 patients présentant une HF non liée au
  paracétamol .

NAC ( n 81) Placebo (n 92)
Survie 3 sem 70 66 NS
Survie sans TH 40 27 P 0,043
Taux de TH 32 45 P 0,09 (NS)
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• Analyse sous groupes survie à 3 semaines

NAC placébo
Encéphalopathie I et II ( n 114) 52 30 P 0,01
Encéphalopathie III et IV ( n 59) 9 22
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Traitements specifiques

• Efficacité précocité Dc étiologique
• Paracétamol N-acetylcystéine 150 mg/kg en
  intraveineux en 3045 minutes dans 250 cc de G5
  , puis 50 mg/kg en 4 heures dans 500 cc de G5 ,
  puis 100 mg/kg dans 1 l de G5 en 16 heures.
  Dernière dose renouvelée tous les 24 heures
  jusquà amélioration de la fonction hépatique.
• HVB en cas de réactivation virale B
  Lamuvidine 100 mg/j
• Herpes Varicelle-Zona Acyclovir 10 mg/kg3
  par jour i.v. efficace si précoce
• Auto-immune Si insuffisance hépatique modérée
  prednisolone
• 1 mg/kg par jour.
• Wilson aigu forme peu sévère ou modérément
  sévère D-penicillamine

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• Permet lépuration des toxines non hydrosolubles
• ayant une forte affinité pour lalbumine.
• circuit dépuration extrarénale conventionnelle
• un circuit spécifique
• dialysat enrichi en albumine.
• membrane semiperméable spécifique
• colonne de charbon activé qui fixe à son tour
• les toxines et régénère lalbumine.

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Etude FULMAR Saliba F et al. AASLD 2008
abstract

• multicentrique, contrôlée, Française
• Groupe MARS 53 patients / Placebo 49 patients

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Prise en charge thérapeutiquesuppléance
hépatique MARS

• améliore significativement les paramètres
  hémodynamiques RVS , PAM
• pourrait réduire lencéphalopathie métabolique
  et lœdème cérébral .
• pourrait faciliter laccès à la transplantation
• Schmidt LE et al. Liver Transpl
  2003 9 290

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CONCLUSION

• Urgence diagnostique et thérapeutique
• Prise en charge spécialisée Dialyse à
  lalbumine , transplantation hépatique.
• Intérêt de la N acetyl-cysteine administré
  précocement même en dehors de lintoxication au
  paracétamol. Durée optimale ?

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Bibliographie

• C. Colin Prise en charge des hépatites aiguës
  jusquà latransplantation hépatique Reanimation
  (2007) 16, 612617
• P. Ichai Transplantation hépatique pour
  hépatite fulminante Gastroentérologie Clinique et
  Biologique (2009) 33, 5160
• C. Francoz, F. Durand Insuffisance hépatique
  aiguë EMC hépatologie 2009
• Lee WM et al Acute liver failureSummary of a
  workshop. Hepatology 2008
• DURAND Hépato-gastro  2009
• Murugan Raghavan Neurocrit. Care 200604179189
• Tofteng F J Cereb Blood Flow Metab 2004
• Lee WM et al Intravenous N-acetylcysteine
  improves transplant-free survival in early
  stagenon-acetaminophen acute liver failure
  Gastroenterology. 2009 Sep137(3)856-64
• Saliba F et al. Etude FULMAR AASLD 2008
  abstract
• Schmidt LE et al. Liver Transpl 2003 9 290