Sin t

1
6 Curso Evaluación y Selección de
Medicamentos Palma de Mallorca, 6-8 Mayo 2008

• Evaluación de la
• Equivalencia Terapéutica
• Dra.Olga Delgado
• Hospital Universitario Son Dureta
• odelgado_at_hsd.es

2

• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Programas de Intercambio Terapéutico

3

• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Programas de Intercambio Terapéutico

4
Equivalencia terapéutica
La diferencia entre los tratamientos está dentro
de un margen preestablecido que se considera
clínicamente irrelevante.
5
de la superioridad a la equivalencia terapéutica
Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento
Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos
Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar
Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/ No-inferioridad

• Cuándo se realizan estudios de equivalencia?
• Mayor seguridad
• Eficacia difícil superar
• Tratamientos alternativos o segundas líneas
• Éticamente no es aceptable utilizar placebo

6
Cómo se plantean los ensayos de equivalencia?
HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)
SUPERIORIDAD CE Son iguales E?C Son diferentes
HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)
EQUIVALENCIA C ? E Son diferentes CE Son equivalentes
HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)
NO-INFERIORIDAD C - E M La diferencia es mayor de lo aceptado C - E lt M La diferencia está en el margen de NI
Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977 33
593-602. Blackwelder WC. Control Clin Trials
1982 3 345-53.
7
Comparación gráfica de tipos estudios
Tratamiento estándar superior
Tratamiento alternativo superior
No-Superior
Inferior
-? 0 ?
8
US Department of Health and Human Services, Food
and Drug Administration and Center for Drug
Evaluation and Research. Guidance for industry
antiretroviral drugs using plasma HIV RNA
measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval.
http//www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf
(accessed May 1, 2008).
9
Comparación gráfica de tipos estudios
Tratamiento estándar superior
Tratamiento alternativo superior
M 0
10

Estudios para establecer la equivalencia
11
Metodología para el diseño e interpretación de
ensayos de equivalencia y no-inferioridad
Objetivo Delta IC 95 P Tamaño muestral Análisis E
ficacia Aspectos éticos
12
Objetivo
Objetivo Delta IC 95 P Tamaño muestral Análisis E
ficacia Aspectos éticos
Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in
Patient with Suboptimally Controlled Type 2
Diabetes. Ann Intern Med 2005143559-569.
13
Statistical analysis. This study was powered to
support the primary efficacy objective that
sequential intravenous and oral moxifloxacin
(400 mg once per day) was noninferior to intra-
venous ceftriaxone plus sequential intravenous
and oral levo- floxacin for treatment of CAP
with a PSI of IIIV on the basis of clinical
success at the test-of-cure assessment for the
clinically valid population. Sample size was
determined to be 304 clin- ically valid patients
in each treatment group on the basis of a
predicted failure rate of 15 in the comparator
treatment group, an equivalence (clinically
relevant) D of 10, a p (1-sided), and power of
90 (the power calculation in-0.025 cluded an
adjustment of 10 to account for the multicenter
design of the study). Noninferiority of
treatment with moxi- floxacin was to be
concluded if the lower limit of the 95 CI for
cure rate at the test-of-cure visit was greater
than and if the upper 95 CI value was 10. The
95 CI was cal- culated using Mantel-Haenszel
weights reflecting regions and PSI
categorization (class III versus IV/
Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID
200846(15 May)1499.
14
Superioridad
0
Superioridad Experimental
Superioridad Control
E-C gt 0
C-E gt 0
No-Inferioridad
M
?2
0
Equivalencia
15
Delta, M, Margen No-inferioridad
Objetivo Delta IC 95 P Tamaño muestral Análisis E
ficacia Aspectos éticos
Margen NI
M 0
16

• El margen de NI tiene 2 connotaciones
• No puede ser mayor que el efecto del control.
• Se debe conocer este efecto del control M1, y es
  el mayor margen de NI posible.

E
P
C
17

Ensayos No Inferioridad (NI)

• El margen de NI tiene 2 connotaciones
• La inferioridad debe ser clínicamente aceptable.
• Es un tema clínico, no estadístico.
• La mayor diferencia clínicamente aceptable se
  denomina M2, y no puede ser mayor a M1.

Cáncer Equivalencia 20 supervivencia Control
no lo había demostrado frente a no tratamiento
Temple, 2008.
18

19
Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal recomendó la
mitad del efecto del tratamiento estándar como
margen de no inferioridad para nuevos
trombolíticos FDA Oct 2002 Guidance for
Industry Antirretrovirales 10-12 (RAR) del
pacientes con carga viral indetectable FDA
Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de
respuesta
20
US Department of Health and Human Services, Food
and Drug Administration and Center for Drug
Evaluation and Research. Guidance for industry
antiretroviral drugs using plasma HIV RNA
measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval.
http//www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf
(accessed May 1, 2008).
21
Referencia Fármacos Indicación Margen
Babinchak T. CID 200541(suppl 5)S354-67. TIG 50mg/12h IMI 500mg/6h Infección intraabdominal 15
CID 2005 41 S341-353. TIG 50mg/12h VAN 1gAZTREONAM 2g/12h PPBc 15
Arbeit. CID 2004381673-81. Daptomicina 4mg/Kg/d VAN,OXACLOXNAFCIFLUCLOX (AZTMETRO) PPBc 10
Jauregui LE. CID 2005411407-15 Dalbavancin vs Linezolid PPBc 12,5
Fowler. N Engl J Med 20063557 653-665. Daptomicina 6mg/Kg/d Penicilina anti-Sth o VANCO Bacteriemia St.aureus Endocarditis St.aureus 20
Delta no deriva de una regla matemática, se
basa en el razonamiento clínico y características
estudio
22
El IC es la llave que nos permite salir del
ensayo clínico
Intervalo de Confianza
Objetivo Delta IC 95 P Tamaño muestral Análisis E
ficacia Aspectos éticos
El valor medio de una medida no es el real
IC
Todos los valores que engloba el IC95 de la
diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los
límites de No-inferioridad
23
Valor IC95
Experimental mejor
Control mejor
-12
O
IC 95
4
-30
-20
-10
0
10
20
30
24
Valor de p
Objetivo Delta IC 95 P Tamaño muestral Análisis E
ficacia Aspectos éticos
Ensayos diferencia rechaza Ho probabilidad error
5 plt0,05 es definitivo Ensayos
No-inferioridad La interpretación se hace por
el IC95 Puede haber valores estadísticamente
significativos y no-inferiores p de
no-inferioridad
p
25
Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID
200846(15 May)1499.
26
Significación de p
Significación estadística Interpretación
A Si No-inferior
B Si No-inferior
C No No-inferior
D Si NI/Equivalentes?
E No No se puede establecer NI
F Si Inferior/No equivalentes
No-inferioridad
A
B
C
D
E
F
M 0
27
Tamaño muestral
Objetivo Delta IC 95 P T.muestral Análisis Eficac
ia Aspectos éticos
Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento
-30
-20
-10
0
10
20
30
IC 95
28
Análisis de los resultados

• Ensayos de diferencias Análisis intención
  tratar o según aleatorización
• Las pérdidas no se deben al azar
• Garantizar la comparación de los grupos
• Dificulta las diferencias
• Ensayos de No-inferioridad Análisis por
  protocolo o de casos válidos
• Aumentan las diferencias
• Dificulta la conclusión de que son iguales
• Ambos y detectar causas de las diferencias si
  las hay

Objetivo Delta IC 95 P Tamaño muestral Análisis E
ficacia Aspectos éticos
Análisis
29
Ni No-inferioridad ni equivalencia es Eficacia!
Sensibilidad de los ensayos No-inferioridad
Objetivo Delta IC 95 P Tamaño muestral Análisis E
ficacia Aspectos éticos
Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean
iguales... pero ineficaces!
Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta
eficacia Inconsistente
Eficacia
Conocer el efecto del control y valorar datos
absolutos
30

Ensayos No Inferioridad (NI)

• El control ha tenido que tener un efecto en este
  estudio (M1).
• No se mide el efecto del control, y se asume la
  sensibilidad del ensayo.
• Se tiene que asumir el efecto del control según
  experiencias pasadas o datos históricos. Si
  estamos equivocados, podemos asumir que un
  tratamiento inefectivo funciona.

31

• Riesgos de asumir la eficacia histórica
• Población, criterios inclusión, tratamientos
  previos
• Mortalidad post-IAM por betabloqueantes está
  modificada por nuevos tratamientos
  (hipolipemiante, antiplaquetarios) o
  procedimientos (angioplastia)
• Efectos IECAs en ICC está modificado por uso
  rutinario de betabloqueantes o antagonistas
  aldosterona.
• Trombolítico por el momento en el que se hace
• Temple RJ. FDA Experience and Perspective on
  Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP.
  January 18, 2008.

32

Lasagna, L. Eur J Clin Pharm 197915373-374. E
n situaciones graves, pero menos críticas, se
puede justificar una comparación entre el nuevo
fármaco y el estándar, pero este ensayo tiene
sentido si es un estudio de superioridad respecto
al tratamiento estándar. Si es inferior, o
indistinguible del estándar, los resultados no se
pueden interpretar. En ausencia de placebo, no se
sabe si el nuevo fármaco tiene eficacia en
absoluto.
33

Sensibilidad del ensayo Resultados de eficacia
clara Heparina TVP UTI Leucemia aguda, Ca
testicular Betaagonistas broncoespasmo Profilaxis
asma con corticoides Trombolíticos IAM Para la
mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se
ha visto efecto en EECCs Ansiedad Síntomas
ICC Depresión Angina Insomnio GERD reflujo
gastroesofágico Rinitis alérgica Síndrome
intestino irritable Profilaxis asma Dolor Templ
e RJ. FDA Experience and Perspective on
Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP.
January 18, 2008.
34
Gemifloxacino sinusitis (nov 2007) Faropenem
bronquitis
35
FDA. Public workshop cosponsored with IDSA
Clinical Trial Design for Community-Acquired
Pneumonia. January 17, 2008. Crowne Plaza Hotel.
Silver Spring.
36
Aspectos éticos de los ensayos equivalencia
Objetivo Delta IC 95 P T.muestral Análisis Eficac
ia Ética
Principio de incertidumbre Beneficio para los
participantes Consentimiento informado Tamaño
muestral Margen de No-inferioridad
37
Calidad
38
Ensayos, objetivos, variables mixtas
N Engl J Med 2006354. 24 March. Oasis 5
Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes
Coronarios Adudos. Variable principal eficacia
muerte, infarto miocardio, isquemia
refractaria Variable principal seguridad
hemorragia mayor Objetivo demostrar la
no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad
en seguridad Margen No-inferioridad 1.185 RR
39
Eficacia 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01
(0.90-1.13) Seguridad 2,2 frente 4,1 Hazard
Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)
40
(No Transcript)
41
(No Transcript)
42
Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or
Itraconazole Prophylaxis in Patients with
Neutropenia. N Engl J Med 2007356348-59.
43

• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Programas de Intercambio Terapéutico