Mode d

1
la voie de la 5-Lipoxygénase
ACIDE ARACHIDONIQUE
COOH
5-Lipoxygénase
OOH
COOH
5-HpETE
5-Lipoxygénase
LTC4 synthase (LTA4 Glutathion-S-Transférase)
COOH
O
LTA4
OH
COOH
LTC4
S
CH
LTA4 Hydrolase
2

C
H
5
11
H2O
CHCONHCH
COOH
2
NHCOCH
CH
CHCOOH
2
2
LTB4
NH
HO
2
OH
COOH
LTD4, LTE4
2
Cellules impliquées dans la synthèse des
leucotriènes
Cellules exprimant la 5-lipoxygénase
Neutrophiles
LTB4
Eosinophiles
LTC4
Basophiles
LTC4
Monocytes
LTB4 LTC4
Macrophages alvéolaires
LTB4
Mastocytes
LTB4 LTC4
3
Les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes

• ?Cys-LT1 Ce récepteur possède une haute affinité
  pour le LTC4.
• Expression  voies digestives et respiratoires,
  éosinophiles.
• Régulé par plusieurs cytokines proinflammatoires
  (IL-5).
• ?Cys-LT2 Ce récepteur est sélectif pour le
  LTD4 et LTE4.
• Expression  présent sur les vaisseaux

4
Activités biologiques des leucotriènes
OH
COOH
S
CH2
HO
OH
C5H11
CHCONHCH2
COOH
COOH
NHCOCH2
CH2
CHCOOH
NH2
(LTB4)
LEUCOTRIÈNE C4
(LTC4)
LEUCOTRIÈNE B4
- Constriction des muscles lisses du tractus
respiratoire

• Activation Chimiotaxisme
• des phagocytes

- Augmente la perméabilité vasculaire
Plusieurs antagonistes des récepteurs du BLT1 et
du BLT2 ont été développés. In vivo ils bloquent
le recrutement des leucocytes (neutrophiles) aux
sites inflammatoires.
5
Les interventions thérapeutiques
?Inhibiteurs de FLAP. ?Inhibiteurs de 5-LO
(Zileuton). ?Antagonistes des récepteurs du
LTB4 et des cystéinyl-leucotriènes (Singulair et
Accolate).
6
Couplage du récepteur Cystéïne-Leucotriènes aux
protéines G
Leucotriènes
CystLT
mb. C
G0/q11
couplage pharmaco-mécanique
Ca2i ?
contraction
7
(No Transcript)
8
Phospholipides membranaires
Aspirine AINS
Zileuton Zyflo
Acide arachidonique
5 H. P. L. T. L.
prostaglandines
LTA4
LTC4
Bronchoconstriction œdème Sécrétions
muqueuses éosinophilie
Montelukast (s1ngulair) Zafirlukast (Accolate) Pr
anlukast (Ultair)
Récepteurs des leucotriènes cystéinés
LTD4
LTE4
9
Asthme aigu

• Forme intraveineuse

ref Camargo CA, Jr., Smithline HA, Malice MP,
Green SA, Reiss TF. A randomized controlled trial
of intravenous montelukast in acute asthma. Am J
Respir Crit Care Med 2003167528-33.
10
(No Transcript)