1. dia

1
A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A
GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer?
Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet
Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15.
2
A gyógyszerész szerepe
A gyógyszerész legyen a gyógyszer szakértoje.
A gyógyszerész legyen a gyógyszeres terápia
szakértoje.
? biomedicinális ismeretek felértékelodése ?
képzés válasza az orvos-biológiai tárgyak
oktatásának erosítése ? kémiai alapok fontossága
3

• ? szelektív gyógyszerhatás (farmakológiai
  fogalom)
• ? kémiai megközelítése, annak egzakt
  értelmezését, megértését teszi lehetové (gyógysze
  részi kémia tárgyköre)

• ? a tantárgyi elkülönítés csak a graduális
  képzésben indokolt
• ? a posztgraduális képzésben komplex
  gyógyszerészeti ismeretekre (alkalmazható
  tudásra) van igény

4
Gyógyszerek hatása
? szerkezet függo célmolekulához való
kötodésen keresztül befolyásol (serkent vagy
gátol) valamilyen muködést célmolekulák
receptorok enzimek transzportfehérjék
nukleinsavak a kötodés nagyfokú
szelektivitása jellemzo
? szerkezettol független nincs specifikus
kötodés bio-makromolekulán kémiai vagy fizikai
kölcsönhatás jön létre (pl. antacidok,
antikoagulánsok,...)
5
A kötodés lépései 1. megközelítés
(elektrosztatikus vonzás, ionizáltsági
állapot) 2. irányba állás (konformációváltozás,
flexibilitás) 3. deszolvatáció 4.
kölcsönhatások létrejötte
6
A kötodés következménye ? a célmolekula
konformációváltozása ? és az ezáltal kiváltott
biológiai válasz receptoron
ioncsatorna nyitás/zárás
jeltovábbítás enzimen aktivitás
gátlása transzporter-fehérjén muködés
gátlása nukleinsavon muködés gátlása
7
(No Transcript)
8
A kötodés feltételei ? termodinamikai ?
kinetikai ? szerkezeti

• szerkezeti feltételek
• szterikus komplementaritás
• méret (a ligandumnak el kell férnie a
  kötohelyen)
• konformáció/flexibilitás (ki kell töltse az
  aktív helyet)
• kiralitás
• elektronos komplementaritás
• ionizáció, töltéseloszlás
• poláris/apoláris csoportok (elektronsuruség)

9
A kötodésben résztvevo kölcsönhatások
Típus Példa Kötodési energia (kcal/mol
Ionos 10
H-híd 1-7
Ion-dipól 1-7
Dipól-dipól 1-7
Hidrofób Van derWaals 0,5-1
Hidrofób stacking 1
10
Receptorok fajtái
metabotróp ionotróp enzim funkcióval
bíró intracelluláris
11
Acetilkolin kötodése a kolinerg receptorokhoz
Nikotinos receptor Muszkarinos
receptor
12
Nikotinos receptor Muszkarinos receptor

Br -
agonista
nikotin
muszkarin

Az Ach aktív konformációja

gauche
transz
13
Kompetitív antagonisták ugyanazon kötohelyet
foglalják el a receptoron, mint az agonisták, de
nem okoznak konformációváltozást affinitásuk
van a receptorhoz intrinsic aktivitásuk
nincs oka az agonisták kötodési pontjain kívül
egy, ún. addicionális kötohelyen is
kapcsolódnak (ez
leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) ?
nem okoznak a receptoron konformációváltozást
14
Specifitás vs szelektivitás
Specifikus gyógyszer ha egyetlen receptorfajtán
fejti ki hatását Szelektív gyógyszer ha
két (vagy több) receptorhoz is kötodik, de
eltéro affinitással de szelektív gyógyszer
nem jelent feltétlenül szelektív hatást, mert
egy receptor több élettani hatásért is felelos
lehet
15
A szelektív gyógyszer elonye ? a
molekulák nem vagy kisebb hányadban kötodnek más
receptorokhoz célzottabb és intenzívebb
hatás általában kisebb dózis kevesebb
mellékhatás
A szelektív gyógyszer hátránya ?
kifejlesztése sokkal nehezebb feladat
nagyobb innovációt igényel drágább
16
Példa (1)
Szelektív ß2-receptor agonisták (brochodilátorok)
17
noradrenalin izoprenalin
nem szelektív (a, ß)
részleges szelektívitás (ß gta)
terbutalin
ß2-szelektívitás
18
szerv receptorok agonista hatás
szív ß1 kontraktilitás no frekvencia no
tüdo ß2 vazodilatáció (bronchustágítás)
19
Példák a ß2-agonistákra
szalmeterol SEREVENT
szalbutamol BUVENTOL, ECOSAL, VENTOLIN ...
klenbuterol SPIROPENT
Kémiailag mi a közös?
feniletil-amin szerkezet (e nélkül nem lenne
adrenerg aktivitás) N-en térkitölto oldallánc (
ez növeli a ß receptorok iránti affinitást)
aromás gyuru szubsztituensei (ß2 affinitást
befolyásolja) általában nem katechol-amin
szerkezet nagy szerkezeti variábilitás OH,
NH2, Cl, NHCHO, CH2OH szubsztituensek

3 és 5 3,4,5 helyzetben
20
Példa (2)
ß-receptor antagonisták
antiaritmiás antianginás
antihipertenzív
21
Ar
R i-propil, i-butil
nem szelektív szerek ß1 és ß2 receptorokon is
hatnak kardioszelektív szerek ß1 szelektív hatás
22
szerv (receptorok) agonista hatás antagonista hatás
szív (ß1) kontraktilitás no frekvencia no kontraktilitás csökken frekvencia csökken
tüdo (ß2) vazodilatáció (bronchustágítás) vazokonstrikció ! (bronchusok görcse)
23
Nem szelektív szerek oxprenolol propranolol pindo
lol bopindolol penbutolol
Kardioszelektív szerek atenolol metoprolol betaxo
lol bizoprolol eszmolol
Pl.
Pl.
24
Példa (3)
A szelektivitás oka lehet szövetspecifitás
is azaz ugyanazon a receptoron hatnak de
elofordulási helytol függoen
Kalcium-csatorna gátlók (L-típusú Ca-csatornán
hatnak) verapamil diltiazem DHP
(dipinek) nifedipin nizoldipin nitrendipin aml
odipin szelektív kötohelyek a receptoron
nincs érszelektivitás, közvetlen
szívhatások antiaritmiás, antihipertenzív
felhasználás
érszelektivitás antianginás, antihipertenzív
felhasználás
25
Ca2-csatorna receptor kötohelyei
DHP kötohely
diltiazem kötohely
verapamil kötohely
26
Példa (4) A szelektivitás alapja lehet szelektív
enzimgátlás
Nemszteroid gyulladáscsökkentok hatás
alapja COX enzim gátlásával a prosztanoidok
szintézisének gátlása COX enzim 3 izoforma
ismert COX-1, COX-2, COX-3 COX-1 általános
elofordulású (gyomor, vese, érfal, ...)
protektív szerepu (GI mucosa, vese
homeostasis, ...) COX-2 gyulladt szövet
sejtjeiben fordul elo gyulladásos faktorok
indukálják termelodését szerepét kimutatták
gyulladás, tüdorák, vastagbélrák, Alzheimer kór
kialakulásában is Szerkezetük hasonló 60
homológia szelektivitás szempontjából különbségek
27
Szerkezeti különbség a COX-1 és COX-2
izo-enzimekben
PHE 503 ILE 434 és 523 HIS 513
LEU 503 VAL 434 és 523 ARG 513
28
Celekoxib kötodése a COX-2 enzimhez
Kurumbail et al. Nature, 384, 644-648 (1996)
29
COX-1, COX-2 gátlók COX-2 gátlók
30
nem szelektív szerek szelektív
szerek gátlás COX-1 COX-2 COX-2 gt
COX-1 5-50x pl.
szalicilátok etodolák indometacin
meloxikám diklofenák nimesulid profének
specifikus szerek csak COX-2 gátlás pl.
celekoxib valdekoxib rofekoxib
kedvezobb mellékhatás-profil (?)
31

• Összefoglalás
• a szelektív gyógyszerek általában elonyösebbek
• kedvezobb mellékhatás-profil (vannak kivételek)
• a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus
  kémiai kölcsönhatások állnak, amelyek a
  molekuláris biológia, biokémia, számítási kémia,
  stb. fejlodésével egyre jobban megismerhetok
• ? ezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetové
  válik