LES MUTATIONS Pr.B.AIT ABDELKADER CPMC

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LES MUTATIONSPr.B.AIT ABDELKADERCPMC
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Introduction

• Les mutations sont des changements permanents
  dans le matériel génétique.
• Seuls les changements qui affectent linformation
  génétique contenue dans les cellules
  reproductrices dun organisme sont appelés
  mutations des cellules germinales, se
  transmettront.
• Dans ce cas, l'embryon sera porteur de la
  mutation, alors qu'aucun des parents ne la
  possédait dans son patrimoine génétique. Ce type
  de mutation survient lors de la formation ou de
  la vie des gamètes d'un des deux parents (ovule
  ou spermatozoïde).

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Introduction

• Les mutations qui se produisent dans les autres
  cellules dun organisme pendant la durée de sa
  vie sont des mutations des cellules somatiques.
• Les générations futures nhéritent pas de
  mutations somatiques.

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-La mutation

• Cest une modification de la séquence en
  nucléotides des acides nucléiques. Cette
  modification peut concerner 1 nucléotide et on
  parle de mutation ponctuelle ou plusieurs
  nucléotides.
• Elle peut aussi avoir lieu 
• Lors de la réplication ou de la transcription-
  dans ce cas, elle est surtout due à une erreur de
  lADN ou lARN polymerase (correction en général
  par la cellule)
• Hors de ces 2 phénomènes, on parle de mutation
  spontanée
• Les différents types de mutation
• Substitution  remplacement d1 nucléotide par 1
  autre
• Insertion Cest laddition dun nucléotide au
  sein de la séquence de lacide nucléique
• Suppression ou délétion  Cest lélimination
  dun nucléotide ou plusieurs de la séquence de
  lacide nucléique

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Anomalies du génome Mécanismes des maladies
héréditaires
I Réarrangements ou Mutations de grande
taille II - Mutations de petite taille III
Mutations dynamiques expansions de triplets IV
- Epimutations
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I Réarrangements de grande taille A)
Délétion B) Duplication C) Inversion
D) Conversion E) Insertion
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• II MUTATIONS DE PETITE TAILLE
• A- Modification de lADN
• sous leffet dagents physiques
• 1- formation de dimères de thymine TpT
• 2- Ionisation de bases et coupures simple brin
  de lADN par rupture du D-ribose(RX ,RY)
• 3- désamination (chaleur)
• sous leffet dagents chimiques
• 1- Formation de lésions oxydatives par ERO
  (espace réactive oxygène)
• 2- Addition de molécules exogènes qui créent des
  distorsions de lADN.

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B- lesions endogènes sans agents exogènes 1-
Erreurs de fidélité de lADN polymérase lors de
la replication 2- Dépurination 3-
Désamination. des cytosines méthylées (metC ? T
sur le brin sens et G ? A sur lantisens) Transit
ion purine ? purine pyrimidine ?
pyrimidine Transversion purine ?
pyrimidine 4-Erreurs de méthylations ( CpG)
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Substitution de nucléotides 

• Un nucléotide qui est remplacé par un autre et
  qui na pas deffet sur le métabolisme cellulaire
  est une mutation silencieuse.
• Les effets sont en général mineurs car on ne
  change quun nucléotide mais lacide aminé reste
  identique.
• La protéine demeure fonctionnelle.

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GUU CAU UUG ACU CCC GAA GAA
val his leu thr pro glu
glu
La séquence codante normale, avec les codons dans
la rangée supérieure et les acides aminés
correspondants au-dessous.
GUU CAU UUG ACC CCC GAA GAA
val his leu thr pro glu
glu
Cette mutation est silencieuse car le changement
apporté à la séquence nucléotidique na pas
deffet sur le produit polypeptidique
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Substitution de nucléotides

• Une substitution peut amener la formation dun
  produit protéinique légèrement transformé mais
  toujours fonctionnel.
• Les mutations qui donnent ces protéines modifiées
  sappellent mutations à contresens.
• Cependant, ce genre de mutation peut amener un
  mauvais fonctionnement de la protéine.

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GUU CAU UUG ACU CCC GAA GAA
val his leu thr pro glu
glu
GUU CAU UUG ACU CCC GUA GAA
val his leu thr pro val
glu
Il sagit dune mutation à contresens, car elle
entraîne linsertion dans la chaîne
polypeptidique de lacide aminé de la valine à la
place du glutamate.
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Substitution de nucléotides

• Les effets sont encore plus graves si la mutation
  est non-sens.
• Ceci se produit quand un changement de la
  séquence codante dun gène efface un signal
  initiateur ou elle insère un signal de
  terminaison.
• Le polypeptide devient ainsi non fonctionnel.

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GUU CAU UUG ACU CCC GAA GAA
val his leu thr pro glu
glu
GUU CAU UAG
val his stop
Cette substitution entraîne une mutation non-sens
en changeant le codon pour lacide aminé de la
leucine pour un codon de terminaison prématuré.
Ce gène ne produira pas de polypeptide
fonctionnel.
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Décalage des nucléotides

• Il y a insertion ou suppression dun ou deux
  nucléotides. Ceci modifie toute la séquence des
  codons.
• Les effets sont plus graves car cela amène
  souvent une mutation non-sens, ce qui empêche le
  gène de coder un produit polypeptidique
  fonctionnel.
• Linsertion ou la suppression de nucléotides
  modifient lensemble du cadre de lecture du gène.

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GUU CAU UUG ACU CCC GAA GAA
val his leu thr pro glu
glu
La séquence codante normale, avec les codons dans
la rangée supérieure et les acides aminés
correspondants au-dessous.
GUU CAU GUU GAC UCC CGA AGA A
val his val ala ser arg
arg
Linsertion dun seul nucléotide, dans ce cas la
guanine, entraîne une mutation par décalage de la
séquence.
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GUU CAU UUG ACU CCC GAA GAA
val his leu thr pro glu
glu
La séquence codante normale, avec les codons dans
la rangée supérieure et les acides aminés
correspondants au-dessous.
A
GUU CAU UUG CUC CCG AAG AA
val his leu leu pro lys

La suppression dun seul nucléotide, dans ce cas
ladénine, entraîne aussi une mutation par
décalage de séquence.
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MUTATION FAUX -SENS
p.Glu6Val
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Délétion dun codon
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Mutations au niveau dun site dépissage
EXON
EXON
INTRON
5 GTT CTT GGA GAA GGT GTACTTGGATCCTGAAAG
GAG GTG AAG 3
val leu gly glu gly
glu
val lys
GT site donneur AG site accepteur
5 GTT CTT GGA GAA GGT TTA CTT GGA TCC TGA
AAG GAG GTG AAG 3
val leu gly glu gly leu
leu gly ser stop lys glu val
lys
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Classification des maladies à amplification de
triplets
Les maladies à expansion de triplets non codants

• expansions de grande taille
• instabilité élevée
• phénotype atteinte multisystémique de nombreux
  organes
• les manifestations cliniques sont variables dans
  une même famille
• du fait dune hétérogénéité somatique
• la nature de la séquence répétée est variable
  suivant les pathologies
• CGG, CTG, CAA

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Exemple syndrome du X fragile Amplification de
triplets CGG dans la région 5UTR du gène
FMR1 sujet N 5 à 50 CGG sujet
prémuté 59 à 200 CGG sujet muté gt 200
CGG hyperméthylation entraînant une diminution
dexpression du produit du gène et une perte de
fonction. Les garçons sont principalement touchés
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IV EPIMUTATIONS (Pathologie de lépigénétique)
Anomalies de méthylation
Anomalies de lempreinte génomique Exemple
Syndrome de Beckwith-Wiedemann
PraderWilli Angelman
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Empreinte parentale
Le syndrome de Prader-Willi et le syndrome
dAngelman sont associés à des délétions en 15q12
qui contient deux domaines adjacents mais opposés
ayant subit une empreinte . La perte dexpression
du domaine paternel entraine un PWS et celle du
domaine maternel un AS
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Région 15q11-q13
Syndrome dAngelman
Syndrome de Prader-Willi
1/10000
1/20000
Déficit mental sévère Langage absent Aspect
joyeux, rires immotivés Ataxie, motricité
saccadée Épilepsie
Retard psychomoteur Retard de langage et
dapprentissage Comportement alimentaire
impulsif Hypotonie Hypogonadisme

• Cause perte de fonction du gène UBE3A
  (expression maternelle)
• Del 15q11 maternelle (70)
• disomie uniparentale paternelle (2)
• Mutations dans UBE3A (20)
• Mutations du centre dempreinte (lt5)

• Causes perte de fonction des gènes PWS
  (expression paternelle)
• Del 15q11 paternelle (70)
• disomie uniparentale maternelle (25)
• Mutations du centre dempreinte (lt5)

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LA REPARATION
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DIFFERENTS TYPES DE REPARATION
1- Réversion directe de laltération
2- Excision Réparation

• Réparation des mésappariements MMR
• Réparation par excision de bases BER
• Réparation par excision de nucléotides NER

3 - Réparation des double- brins
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Types de réparation
1- Réversion directe de laltération
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Types de réparation
2- Excision / Réparation
Principe ADN double brin les 2 brins
contiennent la même information 1 seul brin
endommagé excisé remplacé en
utilisant le brin intact comme matrice

• Réparation des mésappariements MMR
• Réparation par excision de bases BER
• Réparation par excision de nucléotides NER

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1 Réparation des mésappariements
CHEZ E - COLI
- Mut S reconnaît le mésappariement
- Fixation de Mut L qui stabilise

• Mut H repère un site méthylé
• proche de la mutation

- Excision puis réparation
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(No Transcript)
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Excision Réparation
2- Réparation par excision de bases BER
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3- Réparation par excision de nucléotides NER
Modèle E.Coli
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Xeroderma pigmentosum
Syndrome de Cockayne
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1- Réversion directe de laltération
2- Excision Réparation

• Réparation des mésappariements
• Réparation par excision de bases BER
• Réparation par excision de nucléotides NER

3 - Réparation des double- brins
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(No Transcript)
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 Le système SOS chez E-coli Le système SOS
regroupe un ensemble de gènes (env. 30) qui est
impliqué dans la réplication de lADN, dans la
réparation de lADN et dans la division
cellulaire et dont lexpression est contrôlée par
une même protéine. ces différents gènes
participant au système SOS forment un régulon .
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Mécanismes de réparation eucaryote le
mécanisme de réparation eucaryote a des analogies
avec E-Coli. dans différents types de la
réparation réversion directe du dommage, le
système BER, le système NER, la réparation des
mésappariements, la réparation par
recombinaison. Chez les eucaryotes il ny a pas
déquivalent du système SOS