Particularit

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Particularités des essais thérapeutiques chez le
sujet âgé

• Joël Ankri
• GH Ste Périne (AP-HP)
• UVSQ

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Le constat

• Globalement, les patients de plus de 70 ans
  représentent
• 33 de la consommation des médicaments
• et 3 des patients dans les essais.

3
Place des personnes âgées dans les essais

• Dans une revue de la littérature de quatre grands
  journaux médicaux anglo-saxons (British Medical
  Journal, GUT, Lancet, Thorax),
• 35 des études répertoriées entre le 1er Juin
  1996 et le 1er juin 1997 avaient exclu, de
  manière injustifiée, les personnes âgées de leur
  champ,
• seuls 4 de ces travaux étaient spécifiquement
  ciblés sur les personnes âgées.
• Bujega, G., Kumar, A. and Barnerjee, A.K.
  Exclusion of elderly people from clinical
  research a descriptive study of published
  report. Br Med J 1997 315 1059.

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Place des personnes âgées dans les essais

• Relevant tous les essais soumis à un Comité
  déthique anglais en 1999,
• après avoir exclu les études dont le sujet ne
  pouvait pas concerner les personnes âgées et
  celles qui leur étaient spécifiquement destinées,
  
• 50 des études restantes limitaient la borne
  supérieure de lâge dinclusion des sujets dans
  létude et ce de façon inappropriée ou non
  nécessaire.
• Bayer, A. and Tadd, W. Unjustified exclusion of
  elderly people from studies submitted to research
  ethics committee for approval descriptive study.
  Br Med J 2000 321 992-993.

5
Place des personnes âgées dans les essais

• 5 essais thérapeutiques principaux effectués avec
  la warfarine pour la prévention des AVC ne
  comportaient que 20 de patients de plus de 75
  ans
• Une étude portant sur la prévention des AVC chez
  les patients en ACFA (Stroke Prevention Atrial
  Study) seuls 7 des patients inclus dans cette
  étude avaient plus de 65 ans.
• Rochon, P.A., Anderson, G.M., Tu J.V., Gurwitz,
  JH., Clark, J.P., Shear and NH., L.P. Age and
  Gender Related Use of LowDose Drug Tberapy The
  Need to Manufacture Low Dose Therapy and Evaluate
  the Minimum Effective Dose. J Am Geriatr Soc
  1999 47 (8) 954-959.

6
Et pourtant
7
Il est nécessaire

• D étudier le médicament chez le sujet âgé
• les médicaments sont largement utilisés dans
  cette population (cardio, rhumatho, neuropsy)
• les médicaments peuvent affecter ou sont affectés
  par les mécanismes physiopathologiques
  d homéostasie liés au vieillissement
• en particulier
• les médicaments du SNC
• ceux à faible ratio bénéfice/risque
• ceux qui sont essentiellement excrété par le rein
• ceux qui ont fort effet de FPE
• ceux qui sont métabolisé par des mécanismes
  oxydatifs
• ceux qui ont des métabolites actifs,...

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Le risque

• Est d utiliser un médicament non efficace
• et surtout un médicament dangereux
• c est souvent la pharmacovigilance qui agit a
  posteriori par le retrait du produit (souvent
  après des EI survenus chez le sujet âgé)

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Objectif

• Veut-on savoir si l âge modifie l action du
  médicament?
• Ou
• Quelle réponse au traitement obtient-on dans une
  population âgée?
• --gt Phases du développement

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Méthodologie générale

• Non spécifique
• repose sur
• l essai comparatif
• randomisé
• en double aveugle
• en groupe parallèle ou croisé
• ...

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Quelques spécificités
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Choix de la population

• Population âgéepopulation hétérogène
• age variable complexe
• âge chronologique
• âge biologique
• âge  fonctionnel 
• opposition  youn-old/old-old 

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Sujet  âgés  sains ?

•  Volontaire sain  âgé?
• Comment différencier clairement vieillissement et
  maladie?
• Sur quels critères?
• Existe-t-il un intérêt à définir cette
  population?
• Quelles extrapolations possibles?

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Critères de sélection

• Sélection d une population présentant une
  pathologie unique
• modèle sensible pour les agences
  d enregistrement
• extrapolation à la population générale plus
  délicate
• exemple de l étude SHEP (1986)

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Etude SHEP
Prescreening Ngt51000
Screening n 27199
Clinic visit 1, n2130
Ineligible
Eligible but refused 422 (20)
Medical exclusion 116 (5)
Clin jugt 74 (4)
BP 967 (45)
Randomized 551 (26)
16
SHEP

• Raisons du refus (n442)
• objections de la famille ou du médecin 32
• lieu de l examen ou conditions de l examen 19
• problèmes de transport 8
• autre 40

17
SHEP

• Raisons de la participation (n551)
• amélioration de son état de santé 53
• amélioration de l état de santé des autres 34
• contribution à la science 31
• soins gratuits 24

18
Les instruments de mesure

• Doivent être
• étalonné /âge
• validés pour cette population
• choix en fonction des objectifs
• évaluation clinique
• paraclinique
• psychométrique
• fonctionnelle

19
ICH

• Conférence Internationale d harmonisation des
  recommandations pour l étude des médicaments
• Special populations geriatrics
• approuvé par l Agence européenne EMEA (European
  Agency for the Evaluation of Medicinal Products)
  1993

20
ICH

• Principe général
• les médicaments doivent être étudiés dans tous
  les groupes d âge
• Définition de la population
• 65 ans
• si possible 75 ans
• les protocoles ne doivent pas inclure d âge
  seuil supérieur
• ne pas exclure les maladies associées
• inclure les très âgés

21
ICH

• Les patients gériatriques doivent inclus dès la
  phase III (et phase II dans certains cas)
• leur nombre doit être suffisant pour permettre
  des comparaisons avec les sujets plus jeunes
  (minimum 100)
• le dossier doit permettre l évaluation du lien
  avec l âge de l efficacité des effets
  indésirables et de la réponse selon la dose

22
ICH

• Des études de pharamacocinétiques doivent être
  conduites chez des sujets sains ou des
  volontaires présentant la maladie
• en nombre de sujet suffisant pour permette les
  comparaisons avec les sujets plus jeunes
• à dose répétées

23
ICH

• Le médicament doit être étudié chez
• l insuffisant rénal
• l insuffisant hépatique
• en fonction du métabolisme du médicament

24
ICH

• Des études spécifiques de pharmacodynamie
  doivent être conduites
• pour tous les produits ayant une action
  psychotrope
• pour tous les produits ayant montré une
  différence significative liée à l âge au cours
  des phases II/III.

25
ICH

• Les interactions médicamenteuses doivent être
  étudiées
• en particulier quand l index thérapeutique est
  étroit
• avec la digoxine et les AVK
• les produits à métabolisme hépatiques
  (inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques)
• les produits métabolisés par le cytochrome P450
  et les effets des produits connus pour être des
  inhibiteurs

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Problèmes pratiques

• Obtenir un nombre suffisant de sujets
• consentement
• compréhension
• intervention de la famille
• surprotection des soignants
• politique de  non recherche  de certains
  centres gériatriques dans les étude
  multicentriques

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Problèmes pratiques

• Le vécu du formulaire à signer
• les examens  agressifs 
• les pathologies associées parfois non connues
• les traitements associés
• les traitements chroniques qu on ne peut arrêter
• l automédication
• l intervention d autres médecins (spécialistes)

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Problèmes pratiques

• Garder un nombre adéquat de sujets
• pb de la multiplication des examenspb de la
  fatiguabilité des sujets
• pb de la durée de l étude
• pb des affections intercurrentes
• pb d une hospitalisation intercurrente
• décès

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Problèmes pratiques

• Assurer un recueil de données fiables
• pb des troubles visuels du sujet
• pb des troubles auditifs
• pb des troubles cognitifs
• assurer une observance du traitement
• forme galénique
• handicaps moteur sensoriel et cognitif

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Cas spécifique de la démence

• Population âgée bien représentée
• guidelines européens des essais dans la maladie
  d Alzheimer
• lacunes pour les démences vasculaires et le MCI
• problème de la durée du traitement
• problème du consentement

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Problèmes éthiques

• En Institution
• le consentement est-il libre?
• Populations captives
• démence
• application de la loi Huriet
• valeur du consentement de la famille?

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De lessai à lusage

• Il ne faudrait utiliser que les produits qui ont
  montré un rapport bénéfice/risque favorable chez
  les sujets âgés et très âgés.
• Dans ces conditions on aurait une réduction
  drastique de la consommation médicamenteuse des
  personnes âgées